[發明專利]含硫醚及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物合成和應用

有效

• 申請號: 201810975078.3
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN109096357B
• 公開（公告）日: 2020-07-14
• 發明（設計）人: 李曉蓮;刁英華
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07J43/00
• 分類號: C07J43/00;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了含硫醚及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物，制備方法為以4?溴?1,8萘酐為起始原料，與巰基水楊酸反應得到含有硫醚的4?巰基水楊酸?1,8?萘酐，再與膽甾醇在DCC、DMAP作催化劑條件下經酯化反應得到含有硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺結構母體，最后該母體與不同的脂肪胺反應得到目標化合物；所述的脂肪胺選自N,N?二甲基乙二胺、N,N?二甲基丙二胺、N，N?二乙基乙二胺、N?氨乙基哌嗪、正丁胺。本發明提供上述含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物在抑制癌細胞藥物中具有很好的應用前景。

技術領域

本發明涉及生物有機合成領域中的一類含硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物的合成及應用。

背景技術

由于基因突變而導致正常細胞在形態與功能等方面向腫瘤細胞的轉變。因此從基因的角度來開展腫瘤的預防與治療具有重要意義。其中，萘酰亞胺類化合物因其具有平面剛性結構、具有諸多可修飾的位點以及較強的與DNA結合能力，是被人們廣泛研究的DNA嵌入劑母體之一。其中以萘酰亞胺為母體進行修飾得到的兩個先導藥物安奈菲特和米托萘胺目前已經進入臨床Ⅱ期實驗階段。膽甾醇又稱膽固醇，是動物組織細胞所不可缺少的重要物質，它不僅參與形成細胞膜，而且是合成膽汁酸，維生素D以及甾體激素的原料。研究發現，不同甾醇結構進行修飾后表現出強的抗腫瘤活性。Gan課題組以膽甾醇為原料，通過化學方法合成3,5-二羥基-6-甲酰基-B-降膽甾烷，并進一步脫乙酰基得到兩個膽甾醇類衍生物，在腫瘤細胞抑制增長試驗中，對人卵巢癌、肝癌等腫瘤細胞株具有明顯的抑制作用。硫醚用途較廣，常用作醫藥、農藥領域。Zhang課題組合成噻二唑硫醚衍生物在抑制肝癌細胞時具有明顯的抑制能力。

發明內容

本發明提供一類含硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物的合成及應用。首先萘酰亞胺母體引入巰基水楊酸，然后與膽甾醇酯化反應得到含萘酰亞胺及膽甾醇酯的結構，最后引入不同的脂肪胺，得到具有抗癌效果的新藥。

本發明所述的含硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物，以巰基水楊酸為連接物，與萘酰亞胺母體反應得到含硫醚化合物。將上述中間體與膽甾醇通過DCC法發生酯化反應生成含萘酰亞胺硫醚的膽甾醇酯結構母體。將上述母體與不同的脂肪胺反應得到具有抗癌活性的目標化合物。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：含硫醚及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物，其化學分子結構通式如下：

通式中：

R選自N位取代的N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N，N-二乙基乙二胺基、N-氨乙基哌嗪基、正丁胺基。

本發明提供上述含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物的制備方法，以4-溴-1,8萘酐為起始原料，與巰基水楊酸反應得到含有硫醚的4-巰基水楊酸-1,8-萘酐，再與膽甾醇在DCC、DMAP作催化劑條件下經酯化反應得到含有硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺結構母體，最后該母體與不同的脂肪胺反應得到目標化合物。

所述的脂肪胺選自N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、N，N-二乙基乙二胺、N-氨乙基哌嗪、正丁胺。

上述的含硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺類衍生物的合成路線如下：

本發明提供上述含膽甾醇的萘酰亞胺類衍生物在抑制癌細胞藥物中的應用。所述的癌細胞株為HepG2(人肝癌細胞)、Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞胞)、A549(肺癌細胞)，正常對照細胞株是RAW264.7(小鼠單核巨噬細胞)。

將所合成的含硫醚以及膽甾醇酯的萘酰亞胺衍生物采用MTT比色法針對Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞)和A549(肺癌細胞)三種腫瘤細胞進行體外抗腫瘤活性測試。