[發明專利]一種苯硼酸-聚乙二醇修飾的聚多巴胺包裹的鋰皂石四氧化三鐵納米顆粒的制備方法

在審

• 申請號: 201810975019.6
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN109045297A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 郭睿;劉夢雪;史向陽
• 申請（專利權）人: 東華大學
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K49/08;A61K49/10;A61K49/12;A61K49/18;A61P35/00;A61K47/02;A61K47/54;A61K47/60;A61K47/69
• 代理公司: 上海泰能知識產權代理事務所 31233
• 代理人: 黃志達;魏峯

本發明涉及一種苯硼酸?聚乙二醇修飾的聚多巴胺包裹的鋰皂石四氧化三鐵納米顆粒的制備方法，包括：以共沉淀法合成負載四氧化三鐵的鋰皂石為模板材料，利用多巴胺在其表面聚合形成多巴胺聚合物膜，最后在復合顆粒表面修飾已枝接靶向分子苯硼酸的聚乙二醇PEG?PBA，即得。本發明制備的納米材料具備良好的膠體穩定性、優異的生物相容性、良好的體內外MR成像效果和光熱治療效果，實現腫瘤的靶向MR成像以及光熱治療，為發展一種新型的診療一體化納米材料提供了良好的思路。

技術領域

本發明屬于MR成像與光熱治療的納米材料領域，特別涉及一種苯硼酸-聚乙二醇修飾的聚多巴胺包裹的鋰皂石四氧化三鐵納米顆粒的制備方法。

背景技術

近年來，磁性納米材料發展非常迅速，尤其是磁性氧化鐵(Fe₃O₄)納米顆粒因其特殊的磁學性質及在生物醫學方面的重要應用而備受關注，廣泛地應用到了載藥、催化、生物分離和核磁共振(MR)成像等領域。納米尺寸的Fe₃O₄顆粒不僅可以作為造影劑用于腫瘤的MR成像，還可以利用其磁學特性及其在近紅外區的吸收特性，實現腫瘤的光熱和磁熱治療。但是由于Fe₃O₄納米顆粒易于聚集難以穩定分散、對腫瘤組織缺乏特異性識別，因此通過在材料合成時加入穩定劑提高其穩定性和分散性，并且在表面修飾靶向分子使其具備特異性識別功能，將有望顯著提高材料的性能、拓展其在腫瘤診斷與治療中的應用。

鋰皂石(Laponite，LAP)具有特殊的納米盤狀結構，不僅具有良好的生物相容性和藥物負載性能，還能夠作為穩定劑用于四氧化三鐵納米顆粒用于MR成像。LAP不僅能夠提高磁性納米顆粒的穩定性，還可以增加其弛豫率使其具有更好的MR成像效果。但是由于LAP顆粒表面難以修飾，因此材料仍然缺乏對腫瘤細胞的特異性識別功能(Ding,L.；Guo,R..；Shi,X.Y.；et a1.Biomater.Sci.,2016,4,474–482)。

多巴胺(dopamine，DA)可自聚形成復合薄層。利用該復合薄層可對材料進行包裹，形成穩定的核殼結構，增強材料的穩定性，同時可以賦予材料光熱治療的效果，并且聚多巴胺包裹后即可對膜進行進一步的表面修飾，實現膜的功能化。

苯硼酸(PBA)及其衍生物是一類非天然的人工合成的二醇類物質識別體,在水溶液中可以與具有鄰二醇或間二醇結構的多羥基化合物可逆反應形成共價復合物，利用苯硼酸的特殊結構可以和癌細胞表面的唾液酸分子結合，對癌細胞進行主動靶向。因此，如果將靶向分子PBA鏈接到PEG末端得到PEG-PBA，然后再修飾到多巴胺表面，不僅可以利用PEG分子鏈的修飾提高材料的穩定性，降低毒性，延長納米顆粒在體內的循環時間，減少材料在到達腫瘤部位之前的代謝消耗，還能夠通過PBA分子與腫瘤細胞表面SA分子結合實現載體對腫瘤細胞的特異性識別與主動富集，實現腫瘤的靶向治療。

查閱國內外相關文獻或專利，PBA靶向的聚多巴胺包裹的LAP-Fe₃O₄納米顆粒診療平臺的制備方法目前未見報道。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種苯硼酸-聚乙二醇修飾的聚多巴胺包裹的鋰皂石四氧化三鐵納米顆粒的制備方法，該方法得到的納米顆粒靶向表面富含SA的肝癌、乳腺癌細胞，實現了腫瘤的靶向MR成像以及光熱治療。

本發明提供了一種苯硼酸-聚乙二醇修飾的聚多巴胺包裹的鋰皂石四氧化三鐵納米顆粒的制備方法，包括：

(1)將鋰皂石懸濁液在氮氣保護下加入Fe³⁺和Fe²⁺的鹽酸混合物，攪拌后再加入NaOH水溶液反應，得到LAP-Fe₃O₄納米顆粒；