[發明專利]含三取代三聚氯氰的萘酰亞胺類衍生物及其合成方法和應用

有效

• 申請號: 201810974020.7
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN109020951B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 李曉蓮;刁英華
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;C07D401/14;A61P35/00
• 代理公司: 大連東方專利代理有限責任公司 21212
• 代理人: 周媛媛;李馨

本發明公開了一類含三聚氯氰的萘酰亞胺類衍生物的合成及應用，屬于生物有機合成領域。本發明在萘酰亞胺母體上引入三聚氯氰三取代的衍生物，提高抗腫瘤活性。本發明所述的含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺衍生物，通過乙二胺將三聚氯氰與萘酰亞胺相連接，三聚氯氰的一個氯原子被嗎啉所取代，另一個氯則被嗎啉、吡咯烷、N，N?二甲基乙二胺以及1,2,3,4?四氫異喹啉等藥效基團所取代，以研究不同基團對其抗腫瘤活性的影響。同時，也合成萘酰亞胺母體4位上引入嗎啉環后對化合物性質的影響。

技術領域

本發明涉及一類含三取代三聚氯氰的萘酰亞胺類衍生物、合成及應用，屬于生物有機合成領域。

背景技術

1,3,5-三嗪是一類應用廣泛的藥效基團，三嗪類衍生物具有良好的抗菌、抗腫瘤和抗病毒性能，因而廣泛應用在生物治療領域。目前關于三嗪類化合物的研究多數集中在三嗪環上引入芳基、脂肪基和雜環藥效團等，例如嗎啉、吡咯、吡唑等。三聚氯氰因其結構含有三個氯原子，而且三個氯的活性都較高，具有酰氯的反應活性，因此常常以不同的藥效基團來取代氯以得到不同的取代物。同時，結構上的優異性使其較早的被研究應用與各個領域。其中，特里塔明是一種對待白血病具有很好療效的三嗪類藥物，具有較高的緩解率和治愈率。環氯胍在抗瘧疾方面同樣具有很好的藥效。結構簡單的六甲蜜膠具有抗腫瘤方面較高的生物活性。在以DNA為靶向的抗腫瘤藥物的研究中，萘酰亞胺類化合物因其具有平面剛性結構、具有諸多可修飾的位點以及較強的與DNA結合能力，是被人們廣泛研究的DNA嵌入劑母體之一。

發明內容

本發明提供一類含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺類衍生物的合成及應用。首先進行的是三聚氯氰的三取代反應，將得到的三取代產物與萘酰亞胺母體相連接合成了一系列含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺衍生物。

化學分子結構通式S如下：

通式S中:

R1選自N位取代的嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯烷基、N，N-二甲基乙二胺基、N，N-二乙基乙二胺基、以及1,2,3,4-四氫異喹啉基。

R2選自氫原子、嗎啉基、硫嗎啉基、4-哌啶基-1,8-萘酐、或吡咯烷基。

本發明提供上述含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺類衍生物的制備方法，以三聚氯氰為起始原料，首先在冰浴條件下與嗎啉發生一取代反應得到一取代產物。然后升高反應溫度至室溫，將一取代產物分別與R反應得到三聚氯氰二取代產物。將二取代產物與乙二胺反應，其中乙二胺既作為反應物又作為反應溶劑，得到三聚氯氰三取代的產物，后將該產物與1,8-萘酐或4-嗎啉基-1,8-萘酐、4-吡咯烷基-1,8-萘酐、4-哌啶基-1,8-萘酐、4-硫嗎啉基-1,8-萘酐反應得到目標產物。

所述R選自嗎啉、吡咯烷、N，N-二甲基乙二胺以及1,2,3,4-四氫異喹啉。

上述含三聚氯氰的萘酰亞胺類衍生物的合成路線如下：

本發明提供上述含三聚氯氰三取代的萘酰亞胺類衍生物在制備抑制癌細胞藥物中的應用。所述的癌細胞株為Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞)、A549(肺癌細胞)。

上述合成的含三聚氯氰的萘酰亞胺類衍生物用MTT比色法對Hela(人宮頸癌細胞)、MCF-7(乳腺癌細胞)、A549(肺癌細胞)進行體外抑制腫瘤細胞生長活性的測定，結果表明，該類化合物對宮頸癌、乳腺癌、肺癌細胞具有抑制生長的效果。