[發明專利]苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷在制備類風濕關節炎治療藥物中的用途

在審

• 申請號: 201810973543.X
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN108815162A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 李晉奇;顧平;王佳鳳;童榮生;李杰;何丹
• 申請（專利權）人: 四川省人民醫院
• 主分類號: A61K31/439
• 分類號: A61K31/439;A61K31/7048;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 四川力久律師事務所 51221
• 代理人: 陳明龍

本發明屬于醫藥發明領域，具體公開了苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷在制備類風濕關節炎治療藥物中的用途及其制備的藥物，公開了苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷，能夠通過抑制血清PGE₂的產生、調節血清細胞因子(IL?1β、TNF?α和VEGF)、抑制IgG的合成與分泌，和/或調控JAK?STAT信號通路中STAT1和STAT3的表達，從而起到消炎、鎮痛、減輕關節滑膜增生、抑制血管翳的形成、減少炎性細胞的浸潤、減少骨破壞和/或減少踝關節病理改變協同多效功能。對類風濕關節炎起到多作用靶點、低毒高效的顯著治療效果，增加了類風濕性關節炎患者治愈率、減少用藥種類與用藥量的可能性，將其用于制備治療類風濕性關節炎藥物中使用，具有突出顯著進步意義。

技術領域

本發明涉及醫藥發明領域，具體涉及苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷在制備類風濕關節炎治 療藥物中的用途。

背景技術

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)是以侵蝕性、對稱性多關節炎為主要臨床表現 的慢性、全身性自身免疫性疾病。全球發病率約為0.24％，具有較高的致殘率。RA發病機制 仍不明確，主要的病理特征是滑膜組織增生、炎癥細胞浸潤及血管翳形成，并出現軟骨和骨 的破壞，最終可致關節畸形和功能喪失。目前RA的治療主要采用藥物來緩解關節癥狀，延 緩病情，保護關節功能等。主要治療藥物包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、改善 病情抗風濕藥(DMARDs)、生物制劑TNF-α抑制劑和IL-1拮抗劑等，但其毒副作用較大， 嚴重影響患者的用藥依從性。

苯甲酰烏頭原堿(benzoylaconine,BAC)，分子式為C₃₂H₄₅NO₁₀,為單酯型生物堿，主要 存在于制川烏、草烏和附子等中藥中，是烏頭堿的主要水解產物，毒性較烏頭堿大大降低。 初步研究發現苯甲酰烏頭原堿具有抗炎作用，且作用強于苯甲酰中烏頭原堿和苯甲酰次烏頭 原堿，能減低佐劑性關節炎(Adjuvant arthritis,AA)大鼠原發性和繼發性足腫脹。

芍藥苷(paeoniflorin，PAE)為白芍的主要活性成分，分子式為C₂₃H₂₈O₁₁，具有解痙、 止痛、抗炎、調節免疫及神經保護等作用，對類風濕關節炎的療效確切。

發明內容

本發明目的在于，克服現有類風濕關節炎治療藥物存在的用藥毒副作用大，用藥依從性 強的缺點，公開一種以苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷作為有效成分的類風濕關節炎治療藥物及 其在制備類風濕性關節炎治療藥物中的用途。經發明人偶然實驗研究發現：苯甲酰烏頭原堿 和芍藥苷配伍后對類風濕關節炎能夠起到低毒高效、多作用靶點的協同增強的治療效果，其 作為類風濕關節炎治療藥物制備使用，能起到顯著顯著效果。

為實現上述目的，本發明提供的如下技術方案：

苯甲酰烏頭原堿配伍芍藥苷在制備類風濕關節炎治療藥物中的用途。

其中，經發明人偶然實驗研究發現：選用苯甲酰烏頭原堿化合物和芍藥苷兩種化合物配 伍用藥后，能夠通過消炎、鎮痛、減輕關節滑膜增生、抑制血管翳的形成、減少炎性細胞的 浸潤、減少骨破壞和/或踝關節病理多重作用機理，對類風濕關節炎起到協同增強的顯著治療 效果。相對于現有類風濕關節炎治療藥物而言，起到多作用靶點、低毒高效的顯著治療效果， 增加了類風濕性關節炎患者治愈率、減少用藥種類與用藥量，為進一步開發類風濕關節炎有 效治療藥物具有顯著進步意義。

優選地，苯甲酰烏頭原堿與芍藥苷之間的配伍用藥比例為0.1-2.0：24。更優選地，苯甲 酰烏頭原堿與芍藥苷之間的配伍用藥比例為：0.5-1.5：24。再優選地，苯甲酰烏頭原堿與芍 藥苷之間的配伍用藥比例為：1.5：24。

進一步，苯甲酰烏頭原堿和芍藥苷分別從天然藥材提取得到。其中，苯甲酰烏頭原堿是 從川烏、草烏和/或附子天然藥材中提取得到。芍藥苷是從白芍和/或赤芍中提取得到。