[發明專利]一種化合物A8作為組蛋白甲基轉移酶NSD3活性抑制劑及其應用

有效

• 申請號: 201810971369.5
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN108853110B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 樸蓮花;孔韌
• 申請（專利權）人: 江蘇理工學院
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

本發明公開了一種化合物A8作為組蛋白甲基轉移酶NSD3活性抑制劑及其藥物用途。所述化合物A8具有式I所示化學結構：化學名為：6?amino?9?(2?(p?tolyloxy)ethyl)?9H?purine?8?thiol；所述藥物用途是指以所述的化合物A8或其水合物、藥學上可接受的鹽、互變異構體、立體異構體、前體化合物中的至少一種作為活性成分用于制備抗腫瘤藥物。實驗表明，本發明所述的化合物A8可有效抑制NSD3酶活性，其酶學水平IC50值為0.69±0.06μmol/L；并能明顯抑制非小細胞肺癌細胞系H460的生長增殖。本發明所述化合物具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，可望作為活性成分用于制備抗腫瘤藥物，具有藥用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體的涉及一種組蛋白甲基轉移酶 NSD3活性抑制劑及其應用。

背景技術

組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾最重要的修飾機制之一。組蛋白甲基化及其調控者組蛋白甲基轉移酶的異常表達與遺傳病、自身免疫性疾病、衰老和癌癥等多種疾病的發生密切相關，尤其在腫瘤的發生發展中具有重要意義。因此，組蛋白甲基轉移酶被視為潛在的抗腫瘤治療新靶點。

近年來，以組蛋白甲基轉移酶為靶點的抑制劑研發取得了突破性的進展。目前，組蛋白甲基轉移酶EZH2抑制劑EPZ-6438(Epizyme 公司)于2014年進入I/II期臨床試驗，用于治療非霍奇金淋巴瘤，晚期實體腫瘤，和惡性間皮瘤患者；組蛋白甲基轉移酶DOT1L抑制劑EPZ-5676(Epizyme公司)亦于2014年進入I期臨床試驗，用于治療急性白血病患者。此外，還有多個組蛋白賴氨酸甲基轉移酶的小分子抑制劑，如SETD7抑制劑PFI-2，G9a(EHMT2)和GLP(EHMT1) 抑制劑UNC0638、A-366，SMYD2抑制劑LLY-507等處于臨床前研究階段，這些研究對于抗腫瘤靶向治療藥物研發至關重要，具有廣闊的應用前景。組蛋白甲基轉移酶NSD3(又名WHSC1L1，Wolf-Hirschhorn syndrome candidate1-like1)可使組蛋白H3第36位賴氨酸(H3K36) 二甲基化(me2)及三甲基化(me3)。NSD3基因定位于人染色體8p11.23 位置上，與多種惡性腫瘤的發生發展具有重要關系。首先，NSD3所在的8p11-12染色體區間在乳腺癌，肺癌，胰腺癌和血液腫瘤等癌癥中高度擴增，揭示該區間與腫瘤發生發展具有強烈相關性。其次，多項研究表明NSD3基因本身在惡性腫瘤的發生發展中發揮重要作用。在乳腺癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌等腫瘤中NSD3被發現高度表達，具有促進腫瘤形成的作用；在急性髓性白血病患者中發現 t(8；11)(p11.2；p15)NUP98-NSD3融合基因，具體的作用機制尚不清楚；在NUT中線癌(NUT midline carcinoma)中發現NSD3-NUT融合基因，其表達的融合蛋白通過結合BRD4蛋白在腫瘤細胞分化阻滯和增殖方面發揮重要的作用；在急性髓細胞白血病(AML)細胞中，只含有N 端第一個PWWP結構域的NSD3異構體介導BRD4-CHD8蛋白質結合，直接影響腫瘤細胞的增殖與分化。

NSD3由1個SET(Su(var),Enhancer of zeste,and Trithorax)結構域、2 個PWWP(Pro-Trp-Trp-Pro motif)結構域和4個PHD結構域(Plant Homeodomain,)組成。其中SET結構域為催化中心，PWWP和PHD結構域通常參與染色質相關的轉錄調控及DNA修復等諸多生物過程。