[發(fā)明專利]一種化合物C1作為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD3活性抑制劑及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810971309.3
• 申請日: 2018-08-24
• 公開（公告）號: CN109223793B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 樸蓮花;孔韌
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇理工學(xué)院
• 主分類號: C07D473/34
• 分類號: C07D473/34
• 代理公司: 常州佰業(yè)騰飛專利代理事務(wù)所(普通合伙) 32231
• 代理人: 王巍巍

本發(fā)明公開了一種化合物C1作為組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD3活性抑制劑及其藥物用途。所述化合物C1具有式I所示化學(xué)結(jié)構(gòu)：化學(xué)名為：6?amino?9?(2?(o?tolyloxy)ethyl)?9H?purine?8?thiol；所述藥物用途是指以所述的化合物C1或其水合物、藥學(xué)上可接受的鹽、互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、前體化合物中的至少一種作為活性成分用于制備抗腫瘤藥物。實驗表明，本發(fā)明所述的化合物C1可有效抑制NSD3酶活性，其酶學(xué)水平IC₅₀值為14.63±3.85μmol/L，具有良好的NSD3酶抑制效果。本發(fā)明所述化合物作為腫瘤重要靶點NSD3的有效抑制劑，可望作為活性成分用于制備抗腫瘤藥物，具有藥用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的涉及一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 NSD3活性抑制劑及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

組蛋白甲基化是表觀遺傳修飾最重要的修飾機制之一。組蛋白甲基化及其調(diào)控者組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶的異常表達與遺傳病、自身免疫性疾病、衰老和癌癥等多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)，尤其在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中具有重要意義。因此，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶被視為潛在的抗腫瘤治療新靶點。

近年來，以組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶為靶點的抑制劑研發(fā)取得了突破性的進展。目前，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2抑制劑EPZ-6438(Epizyme 公司)于2014年進入I/II期臨床試驗，用于治療非霍奇金淋巴瘤，晚期實體腫瘤，和惡性間皮瘤患者；組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶DOT1L抑制劑EPZ-5676(Epizyme公司)亦于2014年進入I期臨床試驗，用于治療急性白血病患者。此外，還有多個組蛋白賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶的小分子抑制劑，如SETD7抑制劑PFI-2，G9a(EHMT2)和GLP(EHMT1) 抑制劑UNC0638、A-366，SMYD2抑制劑LLY-507等處于臨床前研究階段，這些研究對于抗腫瘤靶向治療藥物研發(fā)至關(guān)重要，具有廣闊的應(yīng)用前景。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶NSD3(又名WHSC1L1，Wolf-Hirschhorn syndrome candidate1-like1)可使組蛋白H3第36位賴氨酸(H3K36) 二甲基化(me2)及三甲基化(me3)。NSD3基因定位于人染色體8p11.23 位置上，與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展具有重要關(guān)系。首先，NSD3所在的8p11-12染色體區(qū)間在乳腺癌，肺癌，胰腺癌和血液腫瘤等癌癥中高度擴增，揭示該區(qū)間與腫瘤發(fā)生發(fā)展具有強烈相關(guān)性。其次，多項研究表明NSD3基因本身在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。在乳腺癌、膀胱癌、頭頸鱗狀細胞癌等腫瘤中NSD3被發(fā)現(xiàn)高度表達，具有促進腫瘤形成的作用；在急性髓性白血病患者中發(fā)現(xiàn) t(8；11)(p11.2；p15)NUP98-NSD3融合基因，具體的作用機制尚不清楚；在NUT中線癌(NUT midline carcinoma)中發(fā)現(xiàn)NSD3-NUT融合基因，其表達的融合蛋白通過結(jié)合BRD4蛋白在腫瘤細胞分化阻滯和增殖方面發(fā)揮重要的作用；在急性髓細胞白血病(AML)細胞中，只含有N 端第一個PWWP結(jié)構(gòu)域的NSD3異構(gòu)體介導(dǎo)BRD4-CHD8蛋白質(zhì)結(jié)合，直接影響腫瘤細胞的增殖與分化。

NSD3由1個SET(Su(var),Enhancer of zeste,and Trithorax)結(jié)構(gòu)域、2 個PWWP(Pro-Trp-Trp-Pro motif)結(jié)構(gòu)域和4個PHD結(jié)構(gòu)域(Plant Homeodomain,)組成。其中SET結(jié)構(gòu)域為催化中心，PWWP和PHD結(jié)構(gòu)域通常參與染色質(zhì)相關(guān)的轉(zhuǎn)錄調(diào)控及DNA修復(fù)等諸多生物過程。