[發(fā)明專利]一種川芎嗪-安賽蜜鹽及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810965233.3
• 申請(qǐng)日: 2018-08-23
• 公開（公告）號(hào): CN108947917B
• 公開（公告）日: 2021-05-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙興華;何欣;王晨光;孫常全;胡申燁
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河北農(nóng)業(yè)大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D241/12
• 分類號(hào): C07D241/12;C07D291/08
• 代理公司: 北京盛詢知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11901
• 代理人: 張海青

本發(fā)明公開一種川芎嗪?安賽蜜鹽，屬于化學(xué)制藥領(lǐng)域，由鹽酸川芎嗪和安賽蜜鉀制成。其制備方法條件溫和，操作簡(jiǎn)單，過濾后雜質(zhì)含量低，重現(xiàn)性好，生產(chǎn)成本較低。本發(fā)明制備的川芎嗪?安賽蜜鹽可以有效的避免有害物質(zhì)的引入，增加了川芎嗪的穩(wěn)定性，并可以有效改善川芎嗪的口感。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)制藥領(lǐng)域，特別是涉及一種川芎嗪-安賽蜜鹽及其制備方法。

背景技術(shù)

川芎嗪(ligustrazine，TMP)為傘形科蒿木屬植物川芎根莖中主要活性生物堿，難溶于水。鹽酸川芎嗪(ligustrazine hydrochloride)為2,3,5,6-四甲基吡嗪鹽酸鹽二水合物，具有活血化瘀，擴(kuò)張血管，增加冠狀動(dòng)脈和腦血管血流，改善微循環(huán)，抗血小板凝集和血栓形成等作用，是國(guó)內(nèi)缺血性腦血管病的常用藥物。目前臨床應(yīng)用劑型為注射劑、口服劑等。而口服劑型對(duì)胃黏膜刺激大，且首過效應(yīng)明顯，生物利用度低；注射給藥易引起局部疼痛和過敏反應(yīng)等，且川芎嗪半衰期短，普通制劑必須頻繁給藥，血藥濃度波動(dòng)大，維持血藥濃度短。磷酸川芎嗪(teramethylpyrazine phosphate)為川芎嗪的磷酸鹽,臨床應(yīng)用主要有片劑、注射劑和膠囊劑等，口服應(yīng)用時(shí)有難聞氣味，口感較差，且也存在生物利用低等問題。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?00810010724.9的專利公開了川芎嗪的甲磺酸鹽，克服了川芎嗪本身易吸濕、易升華的缺陷，并且專利中與現(xiàn)有的兩種川芎嗪鹽進(jìn)行了穩(wěn)定性的對(duì)比，川芎嗪甲磺酸鹽具有更加穩(wěn)定的物理性質(zhì)。但是甲磺酸鹽在用乙酸乙酯或者其他醇類作溶劑的工藝處理過程中極易形成甲磺酸酯，而歐洲藥物評(píng)審委員會(huì)(EMEA)和人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)制定的指導(dǎo)原則將甲磺酸酯列入了基因毒性雜質(zhì)。

中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?01410395736.3的專利公開了富馬酸川芎嗪及其制備方法以及藥物組合物，并利用升華性比較試驗(yàn)證實(shí)，富馬酸川芎嗪的穩(wěn)定性要明顯優(yōu)于鹽酸川芎嗪和磷酸川芎嗪，但是未對(duì)川芎嗪的口感進(jìn)行改善，還存在口感較差的問題。

因此，本發(fā)明研究了一種川芎嗪-安賽蜜鹽，有效的避免了有害物質(zhì)的引入，增加了川芎嗪的穩(wěn)定性，更重要的是可以有效改善川芎嗪的口感。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種川芎嗪-安賽蜜鹽及其制備方法，以解決上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，使川芎嗪-安賽蜜鹽可以有效避免有害物質(zhì)的引入，增加川芎嗪的穩(wěn)定性，以及可以有效改善川芎嗪的口感。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了如下方案：

本發(fā)明提供一種川芎嗪-安賽蜜鹽，其特征在于：由鹽酸川芎嗪和安賽蜜鉀制成。

優(yōu)選的，所述鹽酸川芎嗪和安賽蜜鉀的摩爾比為(0.9～1.1):(0.9～1.1)。

優(yōu)選的，所述川芎嗪-安賽蜜鹽的X射線粉末衍射圖中在衍射角度2θ＝8.4±0.2、12.0±0.2、14.4±0.2、15.7±0.2、16.8±0.2、17.5±0.2、18.7±0.2、19.1±0.2、21.5±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2、23.0±0.2、23.2±0.2、24.1±0.2、24.9±0.2、26.8±0.2、27.8±0.2、29.2±0.2、30.3±0.2、32.1±0.2度處具有特征峰。

本發(fā)明還提供一種川芎嗪-安賽蜜鹽的制備方法，其特征在于：包括如下步驟：

1)準(zhǔn)確稱量權(quán)利要求2所述的原料，將鹽酸川芎嗪溶于水中；

2)在步驟1)中加入安賽蜜鉀，攪拌；

3)靜置過夜，過濾，收集所得結(jié)晶性粉末，干燥后，即得到川芎嗪-安賽蜜鹽。

優(yōu)選的，步驟1)中，所述鹽酸川芎嗪溶于水中的濃度≥80mg/mL。

優(yōu)選的，步驟2)中，攪拌溫度為25～45℃，攪拌時(shí)間≥6h。