[發(fā)明專利]一種帕布昔利布的泡騰片及其應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810961775.3
• 申請日: 2018-08-22
• 公開（公告）號: CN109288806A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王澤人;徐俊;陳順;彭繼千;陳揚(yáng)武
• 申請（專利權(quán)）人: 深圳市華力康生物醫(yī)藥有限公司;南京大學(xué)深圳研究院
• 主分類號: A61K9/46
• 分類號: A61K9/46;A61K31/519;A61K47/12;A61K47/02;A61P15/14;A61P35/00
• 代理公司: 中原信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11219
• 代理人: 楊青;穆德駿

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種帕布昔利布的泡騰片。所述泡騰片包括帕布昔利布、碳酸鹽和/或碳酸氫鹽以及有機(jī)酸，以泡騰片的總質(zhì)量計(jì)，其質(zhì)量百分比為：帕布昔利布5～20％，碳酸鹽和/或碳酸氫鹽15～20％，有機(jī)酸30～40％。其中帕布昔利布的粒徑不大于10μm，并且有機(jī)酸與碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的摩爾比大于1.5。該泡騰片與現(xiàn)有制劑相比具有更優(yōu)秀的體外溶出性質(zhì)，可用于增強(qiáng)帕布昔利布的體內(nèi)吸收和生物利用度。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及一種帕布昔利布的泡騰片及其應(yīng)用，其中帕布昔利布可以是帕布昔利布游離堿或其任何一種鹽。

背景技術(shù)

帕布昔利布(Palbociclib)是全球首個上市的細(xì)胞周期素依賴性激酶(CDK4/6)抑制劑，由輝瑞公司研發(fā)，已于2015年2月被美國FDA 批準(zhǔn)上市，用于既往未接受過系統(tǒng)治療以控制晚期病情的絕經(jīng)后女性雌激素受體陽性(ER+)、人表皮生長因子受體2陰性(HER2-)晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療。后于2016年2月19日，被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，聯(lián)合氟維司群用于接受內(nèi)分泌治療后病情進(jìn)展的激素受體陽性 (HR+)、HER2-晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的二線治療。

帕布昔利布顯著改善乳腺癌患者的生存和生活質(zhì)量，作為原研公司，輝瑞的帕布昔利布以商品名Ibrance的普通片劑銷售。根據(jù)FDA 公布的說明書的內(nèi)容，帕布昔利布其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下式所示：

帕布昔利布為黃色至橘黃色結(jié)晶粉末，具有2個pKa，分別是7.4 和3.9，屬于弱堿性化合物，表現(xiàn)為在pH<4的水溶液中易溶，在pH>4 的水溶液中難溶。帕布昔利布口服絕對生物利用度約為46％，且受飲食影響，即高脂飲食可提高其AUC達(dá)21％，低脂飲食可提高其AUC達(dá)1 2％。

小分子藥物口服一般要求該藥物在胃腸道吸收部位能完全溶解釋放，并有效吸收。由于帕布昔利布的以上特點(diǎn)，該藥物需要在較低pH (<4)以及高脂飲食的條件下才能實(shí)現(xiàn)較好的吸收，因此在臨床上，其療效極易受到影響。比如患者胃腸功能較差，胃液分泌不足，或者患者同時服用了質(zhì)子泵抑制劑(PPI)等藥物抑制胃液分泌，則胃腸道環(huán)境整體pH偏高，帕布昔利布在胃腸道的溶解有限導(dǎo)致吸收降低。或者患者胃動力較差，藥物分散較慢，降低藥物與胃腸道的接觸造成吸收降低。再比如患者的飲食受習(xí)俗、習(xí)慣等，攝取的脂質(zhì)種類及數(shù)量差異也會影響到口服吸收，造成治療的個體差異。此外，F(xiàn)DA公布的說明書中也提到，帕布昔利布的吸收在受試人群中的差異較大，約13％的患者在空腹給藥時，體內(nèi)暴露量極低，即便高脂飲食也提高不明顯。

如何改善帕布昔利布的口服吸收，減少因患者生理或病理等因素造成的治療效果差異，成為該藥在臨床乳腺癌治療中重要需求。

CN104887641A公開了帕布昔利布的胃漂浮片，該技術(shù)可以使得帕布昔利布延長在胃中溶出溶解的時間，改善藥物吸收。但是對于胃酸分泌不足或者服用PPI的患者而言，該技術(shù)仍無法解決吸收差異。此外，該技術(shù)屬于在胃中緩釋藥物，容易造成體內(nèi)吸收血藥濃度偏低，可能會影響療效。

CN107666914A公開了帕布昔利布與琥珀酸、蘋果酸和酒石酸的固體組合物，并發(fā)現(xiàn)可以避免食物效應(yīng)或PPI的影響。但是其作為片劑，仍然難以避免在胃中首先崩解溶出的過程，對于胃動力較弱的患者而言，仍存在吸收較差的問題。

CN105816437A公開了帕布昔利布與酸性輔料的組合物，并公開了其進(jìn)一步制備成固體分散體的膠囊。該技術(shù)可以有效解決以上問題，但是制備固體分散體的工藝較為復(fù)雜，對設(shè)備要求較高。

因此，目前還沒有一種技術(shù)可以改善帕布昔利布的口服吸收，減少因患者生理或病理等因素造成的治療效果差異，同時容易工業(yè)化生產(chǎn)且可以較快釋放。

發(fā)明內(nèi)容