[發明專利]一種索格列凈及其類似物的合成方法

有效

• 申請號: 201810950773.4
• 申請日: 2018-08-20
• 公開（公告）號: CN108912080B
• 公開（公告）日: 2022-04-19
• 發明（設計）人: 李明;宋妮;王鵬;周薪
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D309/10
• 分類號: C07D309/10;C07D309/14
• 代理公司: 青島海昊知識產權事務所有限公司 37201
• 代理人: 王鐸

本發明公開一種索格列凈及其類似物的合成方法，該方法以達格列凈乙酸酯1為原料經氧化得到二芳基酮2，選擇性脫除化合物2中乙?；玫讲?，脫羥甲基氟代得氟苷4，再將羰基經還原烷基化得化合物5，活化C?F鍵與親核試劑反應得到糖苷化產物6a?6c，最后脫乙?；盟鞲窳袃艏捌漕愃莆?a?7c；或者將所述化合物5脫乙酰基得索格列凈類似物7d。本發明的優點：所使用的原料達格列凈乙酸酯能夠由廉價易得的1,5?葡萄糖酸內酯獲得；只使用乙?；鳛楸Ｗo基，該保護基能夠在溫和的條件下脫除；使用的還原劑硼氫化鈉廉價易得、對水和空氣穩定；不涉及立體選擇性還原反應，從而降低了合成的難度，簡化了實驗操作，適用于規?；苽?。

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種索格列凈(sotagliflozin)及其類似物的化學合成方法。

技術背景

糖尿病是一種漸進性且以高血糖為特征的糖、蛋白質和脂肪代謝障礙性疾病，主要分為I型糖尿病與II型糖尿病兩種類型。根據國際糖尿病聯會(IDF)所公布的數據顯示，2013年全世界糖尿病患者(20-79歲)的數值已經達到3.82億，這一數值在2035年將會增加到5.92億，用于治療糖尿病及并發癥的各項開支在2013年已經達到5480億美元，占全世界用于成年人醫療保健總支出的11％，而這一數值在2035年將會增長到6270億美元(International Diabetes Federation.Diabetes Atlas,6th ed.)。

鈉-葡萄糖協同轉運蛋白SGLT1和SGLT2負責葡萄糖在腎臟中的重吸收。表達于腎小球近曲小管近端的SGLT2完成90％葡糖糖的重吸收，而主要表達于小腸與腎小球近曲小管遠端SGLT1負責吸收剩下的10％的葡萄糖(Diabeye,Obes.Metab.2009,11,79-88)。近年來，以達格列凈為代表的系列芳香碳苷類化合物作為高選擇性SGLT2抑制劑，已成為治療II型糖尿病的新型上市藥物(J.Med.Chem.2017,60,4173-4184)。

索格列凈是由賽諾菲和萊斯康制藥共同研發的新型口服糖尿病藥物。該藥作為SGLT-1和SGLT-2的雙重抑制劑，能夠降低餐后血糖、升高GLP-1和促進尿糖的排泄(NewEngl.J.Med.2018,378,967–968)。目前，索格列凈已完成三期臨床試驗，并且FDA已接受賽諾菲關于索格列凈作為治療I型糖尿病口服藥物的申請，具有極好的市場前景。

四項專利申請(PCT專利申請WO2008109591A、WO2009014970A和WO2014081660A以及中國專利申請CN107540685A)報道了索格列凈的制備技術。這些合成方法均以L-木糖和4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯化合物作為合成的原料，通過多次官能團轉化得以實現索格列凈的合成。索格列凈已有的合成路線如下式所示：

上述這些合成方法存在的問題是：(1)使用價格昂貴的稀有L-木糖作為原料；(2)使用了丙酮叉、叔丁基二甲基硅基(TBS)、芐基(Bn)多種保護基，造成合成路線冗長，降低了合成效率；(3)由4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基芐基)苯生成的芳基金屬試劑不論與醛9加成，還是與Weinreb胺11反應生成酮12后，再用還原劑如Red-Al還原得到醇10的立體選擇性不高；(4)所使用的還原劑Red-Al對水和空氣敏感，因此需要苛刻的反應條件；(5)使用穩定性低的溴苷13作為糖苷化給體；(6)脫除大位阻的特戊?；?Piv)需要強烈的反應條件。這些不足使得索格列凈現有的合成路線成本高，不利于其規模化制備。

發明內容

本發明的目的是提供一種原料便宜易得，反應條件溫和，合成路線簡便，成本低廉的索格列凈及其類似物的新合成方法，適用于索格列凈及其類似物的發散性合成。