[發明專利]一種核苷類化合物及其制備方法和治療黃病毒感染的藥物組合物

有效

• 申請號: 201810941785.0
• 申請日: 2018-08-17
• 公開（公告）號: CN108892693B
• 公開（公告）日: 2020-03-10
• 發明（設計）人: 劉明亮;呂凱;鐘武;曹瑞源;汪阿鵬;閆赟政;陶澤宇;和青昊;王洪建;李微;耿云鶴
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院醫藥生物技術研究所;中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
• 主分類號: C07H1/00
• 分類號: C07H1/00;C07H19/167;A61K31/7076;A61P31/14
• 代理公司: 北京高沃律師事務所 11569
• 代理人: 劉奇

本發明提供了一種具有式I所示結構的核苷類化合物，具有較好的抗黃病毒活性。實施例中以vero細胞為寨卡病毒載體，測定所述核苷類化合物對寨卡病毒的抑制活性和細胞毒性，實驗結果表明，本發明提供的核苷類化合物具有較好的抗寨卡病毒活性，值得進一步開發制備成治療黃病毒感染的藥物。

技術領域

本發明涉及醫藥化學生技術領域，具體涉及一種核苷類化合物及其制備方法和一種治療黃病毒感染的藥物組合物。

背景技術

黃病毒為一類主要依靠蚊、蜱等媒介傳播的蟲媒病毒，其中常見的有寨卡病毒、登革熱病毒1-4(DENV 1-4)、黃熱病毒(YFV)、西羅尼病毒(WNV)以及蜱傳腦炎病毒(TBEV)、日本腦炎病毒(JEV)等70多種。這些病毒嚴重威脅人類健康，可引起多種疾病包括發燒、肝炎、出血熱，嚴重時甚至致命。其中寨卡病毒最初于1947年被發現并命名，2013年以來寨卡病毒在中南美洲地區導致多次大規模流行；2015年巴西爆發大規模寨卡疫情；2016年2月1日，世界衛生組織宣布寨卡病毒的爆發和傳播已經構成全球突發公共衛生事件。因此探索開發有效的治療黃病毒感染的藥物意義重大，迫在眉睫。

核苷類化合物具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗結核、抗病毒等，其中核苷類化合物的抗黃病毒活性近年來得到廣泛關注，目前已有藥物進入臨床研究(BCX4430)。進一步研究優秀抗黃病毒活性的化合物，仍是目前亟需解決的問題。

發明內容

本發明的目的在于提供一種核苷類化合物及其制備方法和一種治療黃病毒感染的藥物組合物，本發明提供的具有式I所示結構的核苷類化合物具有優秀的抗黃病毒活性。

為了實現上述發明目的，本發明提供以下技術方案：

本發明提供了一種核苷類化合物，具有式I所示結構：

式I中，Ar為R取代或未取代苯基、R取代或未取代吡啶基、R取代或未取代萘基、R取代或未取代喹啉基、R取代或未取代吡嗪基、R取代或未取代嘧啶基、R取代或未取代吡唑基、R取代或未取代咪唑基、R取代或未取代呋喃基或R取代或未取代噻吩基；

R₁和R₂獨立地為氫、C1～C6的烷基、C4～C6的環烷基、羥基芐基、R′取代或未取代芐基、R′取代或未取代苯基羰基、R′取代或未取代吡啶基亞甲基、R′取代或未取代萘基亞甲基、R′取代或未取代喹啉基亞甲基、R′取代或未取代吡嗪基亞甲基、R′取代或未取代嘧啶基亞甲基、R′取代或未取代吡唑基亞甲基、R′取代或未取代咪唑基亞甲基、R′取代或未取代呋喃基亞甲基或R′取代或未取代噻吩基亞甲基，且R₁和R₂不同時為R′取代或未取代苯基羰基，且R₁和R₂不同時為氫；

所述R和R′獨立地為C1～C4的烷基、C1～C3的烷氧基、鹵素基團、-CF₃、-OCF₃、-NO₂或-CN。

優選地，所述C1～C6的烷基包括甲基、乙基、異丙基、正丁基或叔丁基。

優選地，所述C4～C6的環烷基包括環己基、環戊基或環丁基。

優選地，所述鹵素基團為-F、-Cl或-Br。

優選地，所述核苷類化合物包括

本發明提供了上述技術方案所述核苷類化合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)將化合物2、乙醇、三乙胺和Ar-CH₂NH₂混合，進行親核取代反應，得到化合物3；所述化合物2具有式II所示結構：