[發明專利]一種通過不對稱[3+3]環化反應合成手性六元碳環嘌呤核苷的方法

有效

• 申請號: 201810940250.1
• 申請日: 2018-08-17
• 公開（公告）號: CN108912123B
• 公開（公告）日: 2020-03-13
• 發明（設計）人: 郭海明;黃可心;謝明勝;牛紅英;王東超;王海霞;張齊英;渠桂榮
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D473/40
• 分類號: C07D473/40;C07D473/30;C07D473/00
• 代理公司: 成都其高專利代理事務所(特殊普通合伙) 51244
• 代理人: 廖曾

本發明公開了一種不對稱[3+3]環化反應合成手性六元碳環嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中不對稱合成領域。以α?嘌呤取代的丙酮和β,γ?不飽和酮酸酯為原料，以手性硫脲為催化劑，反應后得到手性六元碳環嘌呤核苷類化合物，反應非對映選擇性和對映選擇性好，收率高。

技術領域

本發明涉及手性碳環嘌呤核苷的合成方法，具體涉及一種不對稱[3+3]環化反應合成手性六元碳環嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。

背景技術

手性碳環嘌呤核苷類化合物具有廣泛的生理活性，比如手性的五元碳環核苷Abacavir,Entecavir和Carbovir可以分別用于治療HIV和HBV；手性的四元碳環Lobucavir已經用于治療HBV；手性的三元碳環核苷A-5021已經臨床治療HSV。其他的手性碳環環核苷如：OxetanocinA、Lamivudine、Amdoxovir和SPD754，都具有不同的藥物活性。同時，手性類化合物的產物構型對其生物活性具有非常大的影響。因此合成、制備光學純的手性核苷類化合物并對其進行一些生理藥理活性的測試、研究具有較大的應用前景和意義。

傳統的構建手性六元碳環核苷的有兩種途徑。第一種途徑是先精心設計一個經多步反應得到的具有立體構型的并含有不同官能團的手性碳環，然后與嘌呤或者嘧啶的堿基通過化學的方法連接起來，從而形成手性的六元碳環核苷，引入手性碳環的方法主要有親核取代反應、環氧化合物的開環反應、Mitsunobu反應方法。第二種途徑是在上述所說的手性六元環上引入一個氨基，從氨基出發構筑嘌呤或嘧啶堿基，從而合成手性碳環核苷類化合物。但是兩種途徑都是需要當量的手性源，經過多步反應，才能合成手性六元碳環核苷。且手性底物相對難以制備、成本較高。相對來說，選用低成本的，廉價易得的非手性原料經過催化不對稱[3+3]環化反應合成手性六元碳環嘌呤核苷的方法，具有顯著的意義。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明采用α-嘌呤取代的丙酮1和β,γ-不飽和酮酸酯2為原料，在手性硫脲催化劑或者手性環丁二酮類催化劑的作用下合成手性六元碳環嘌呤核苷類化合物。該方法為合成手性六元碳環嘌呤核苷類化合物提供了一種簡便、廉價、高效的途徑。

一種不對稱[3+3]環化反應合成手性六元碳環嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下操作：以α-嘌呤取代的丙酮1和β,γ-不飽和酮酸酯2為原料，加入堿和溶劑，在手性硫脲催化劑存在下，反應得到手性六元碳環嘌呤核苷類化合物3或其對映異構體ent-3。反應方程式如下：

其中,R¹選自：Cl、H、Ph、吡咯、甲氧基或丙硫基；R²選自：Cl、H、F；R³選自：苯基、2-ClC₆H₄、3-FC₆H₄、3-ClC₆H₄、3-BrC₆H₄、4-NO₂C₆H₄、4-ClC₆H₄、3-CH₃C₆H₄、4-CH₃OC₆H₄、R⁴選自：甲基、乙基、叔丁基或芐基。

進一步地，在上述技術方案中，所述的手性催化劑都包括R型和S型兩種。R型結構為：或S型結構為：

以其中一種構型配體為代表，具體結構如下：

進一步地，在上述技術方案中，所述α-嘌呤取代的丙酮1、α，β-不飽和酮酸酯2、手性催化劑、堿的摩爾比為1-2:1:0.05-0.20：0-1。

進一步地，在上述技術方案中，反應溶劑選自1,2-二氯乙烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿。