[發明專利]一種抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物

有效

• 申請號: 201810934919.6
• 申請日: 2018-08-16
• 公開（公告）號: CN108743577B
• 公開（公告）日: 2020-09-22
• 發明（設計）人: 張學森;李富駿;劉曉秋;秦浩
• 申請（專利權）人: 南京醫科大學
• 主分類號: A61K31/337
• 分類號: A61K31/337;A61K31/166;A61P35/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 楊海軍

本發明公開了一種抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，該藥物組合物包括多西他賽和肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑。本發明在現有技術的基礎上，通過大量實驗研究，將PADs抑制劑CL?amidine和多西他賽進行聯合用藥，可以起到協同增效的作用。該藥物組合物顯著抑制他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞的細胞增殖與細胞周期，并提高腫瘤細胞的細胞凋亡率。可減少多西他賽的用量，增加藥物療效，降低藥物毒副作用，從而達到更好治療他莫昔芬耐藥乳腺癌的作用。

技術領域

本發明涉及一種藥物組合物，具體涉及抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物。

背景技術

他莫昔芬是一種重要的內分泌治療藥物，主要用于治療雌激素受體陽性的乳腺癌或卵巢癌患者。然而無論雌激素受體狀態變得如何，很多患者最終會出現他莫昔芬耐藥。他莫昔芬耐藥目前已成為導致乳腺癌復發的關鍵因素，由于其發生耐藥的機制尚不清楚，因此成為困擾臨床腫瘤治療的一個重要問題。

多西他賽又名多西紫杉醇，是一種人工合成的紫杉烷類抗腫瘤藥物。多西他賽通過促進微管蛋白聚合并抑制其解聚來形成非功能性微管束，從而抑制腫瘤細胞生長并促進其死亡。多西他賽因其較高的抗腫瘤活性被FDA批準用于多種臨床癌癥的治療，如非小細胞肺癌、頭頸部癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌，尤其是對卵巢癌和晚期乳腺癌有十分顯著的療效。但目前尚無研究報道多西他賽對他莫昔芬耐藥乳腺癌患者的治療效果。由于臨床長時間使用多西他賽會導致副反應的增加，如過敏反應、肝功能異常、體液潴留以及中性粒細胞減少等，因此尋求一種方式能夠降低藥物的毒副反應成為了提升多西他賽在臨床癌癥治療方面潛能的關鍵。近年來有研究發現，小分子靶向抑制劑與臨床化療藥物多西他賽聯用能夠在既增強化療藥物殺傷癌細胞的效果同時，又降低了藥物的濃度，這為未來臨床化療藥物的使用提供了新的思路。

肽酰精氨酸脫亞氨酶(peptidylarginine deiminases，PADs)是一種鈣離子依賴的蛋白修飾酶，能將蛋白質多肽鏈中的精氨酸殘基轉變為瓜氨酸殘基，此反應也稱為脫亞氨基作用。PADs是參與蛋白質翻譯后修飾的一種重要酶類，在許多生理和病理過程中參與作用，如炎癥、凋亡及衰老過程。CL-amidine是PADs家族廣泛抑制劑，其與PADs蛋白底物肽酰精氨酸結構相似并且能夠使PADs蛋白酶的活性位點的半胱氨酸(Cys645)發生共價修飾，從而抑制PADs蛋白酶的活性。

發明內容

發明目的：本發明的目的是為了克服現有臨床治療的缺陷，提供一種協同抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合。該藥物組合通過將PADs抑制劑CL-amidine和多西他賽進行聯合用藥，以他莫昔芬耐藥的乳腺癌細胞作為研究對象。該藥物組合顯著抑制他莫昔芬耐藥乳腺癌細胞的細胞增殖與細胞周期，并提高腫瘤細胞的細胞凋亡率。

技術方案：為了實現以上目的，本發明所采取的技術方案如下：

一種抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，該藥物組合物包括多西他賽和肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑。

作為優選方案，以上所述的抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑為肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑為CL-amidine，其結構式為。

多西他賽的結構式如下：

作為優選方案，以上所述的抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑和多西他賽的摩爾比為25～100:0.01～1。

作為優選方案，以上所述的抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，肽酰精氨酸脫亞氨酶抑制劑和多西他賽的摩爾比為250:1。

本發明所述的抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物在制備防治抗他莫昔芬耐藥乳腺癌藥物中的應用。

本發明所述的抗他莫昔芬耐藥乳腺癌的藥物組合物，其特征在于，將藥物組合物和藥學上可接受的載體制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、粉針劑或注射劑。