[發明專利]2-呋喃醛類化合物及其在阿爾茨海默病藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810930175.0
• 申請日: 2018-08-15
• 公開（公告）號: CN108929318A
• 公開（公告）日: 2018-12-04
• 發明（設計）人: 王萍
• 申請（專利權）人: 王萍
• 主分類號: C07D405/14
• 分類號: C07D405/14;A61K31/4709;A61P25/28;A61P25/00
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本發明公開了一種2?呋喃醛類化合物及其在阿爾茨海默病藥物中的應用，2?呋喃醛類化合物結構式為其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自?H、?F或?OCH₃。抗Aβ_25?35誘導PC12細胞損傷的保護作用實驗結果顯示，劑量為50μmol/L的情況下，FN201、FN202、FN208和FN209與模型組的存活率差異均具有統計學意義(p<0.01)。說明與模型組相比，本發明化合物可顯著降低Aβ_25?35誘導的神經毒性，細胞存活率明顯提高，具有神經保護的作用，可以作為神經保護劑進行更加深入的研究，也可以作為治療和/或預防阿爾茨海默病的藥物行更加深入的研究。

技術領域

本發明屬于制藥等領域，涉及2-呋喃醛類化合物及其在阿爾茨海默病藥物中的應用。

背景技術

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)由Alosis Alzheimer于1907年首先描述，是一種以記憶減退、認知障礙、人格改變為特征的腦退行性疾病。AD是老年人中最常見的神經系統退行性疾病之一，亦是引起老年人癡呆的最常見原因。

Aβ的神經毒性及Aβ在神經元中的沉積對AD發生和發展起著關鍵作用,Aβ神經毒性作用的機制成為近年來AD研究熱點之一，而研發對抗Aβ神經毒性的藥物是治療AD的主要研究方向,其著眼點主要為減慢或者阻止Aβ蛋白沉積及減輕或者阻止其神經毒性。老年斑的主要成分是Aβ，一種從跨膜蛋白淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)產生的包含39-43個氨基酸的多肽。Aβ在AD的發病中起核心作用已得到人們的共識。多數APP由α-分泌酶裂解成可溶性的APP肽，極少部分APP在胞質溶酶體經β-分泌酶和γ-分泌酶裂解為Aβ。在某些病理條件下，如APP基因突變，APP主要經β、γ-分泌酶裂解產生Aβ，導致AD發病。體內外實驗均已證明Aβ對神經元有毒害作用。

近年來對AD的病因提出了許多假說，如膽堿能損害、Aβ沉積、tau蛋白過磷酸化、遺傳因素、自由基損傷、炎癥因素、金屬及鈣穩態失調等。基于不同的假說，提出了多種治療方法。研究預防和治療AD的藥物是目前醫藥學所面臨的重要課題。

發明內容

本發明公開一種具有結構如式I所示的2-呋喃醛類化合物，其結構式為

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨立的選自-H、-F或-OCH₃。

進一步地，所述2-呋喃醛類化合物式I具體結構選自：

進一步地，所述2-呋喃醛類化合物式I的鹽，選自鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽，草酸鹽、丙二酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、肉桂酸鹽等有機酸鹽，鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等的無機堿鹽，以及甲基胺鹽、二乙胺鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鎓鹽、三乙醇胺鹽、乙二胺鹽、胍鹽等有機堿鹽。

本發明公開了一種所述2-呋喃醛類化合物式I的合成路線：

進一步地，具體的合成步驟為：

1)在合適的溶劑中，化合物1與HCl發生反應生成二氯化物，即1,4-二氯丁烷(化合物2)；

2)化合物2在AlCl₃、吡啶的作用下發生環化反應，生成5,6,7,8-四氫喹啉(化合物3)；