[發(fā)明專利]含氮雜環(huán)類衍生物及其在視網(wǎng)膜新生血管疾病中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810928835.1
• 申請(qǐng)日: 2018-08-15
• 公開（公告）號(hào): CN108774215A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 翟學(xué)旭
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 翟學(xué)旭
• 主分類號(hào): C07D405/12
• 分類號(hào): C07D405/12;A61K31/496;A61P3/10;A61P27/06
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本發(fā)明公開了一種含氮雜環(huán)類衍生物及其在視網(wǎng)膜新生血管疾病中的應(yīng)用，含氮雜環(huán)類衍生物結(jié)構(gòu)式為其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨(dú)立的選自?H或?CN。在5μg/mL的相同濃度下，實(shí)施例二、實(shí)施例三和實(shí)施例四對(duì)HRCEC生長(zhǎng)抑制率優(yōu)于單抗藥物Avastin。向玻璃體內(nèi)注射給藥后，本發(fā)明化合物能夠減少病理性新生血管形成，說(shuō)明本發(fā)明含氮雜環(huán)類衍生物式I或其鹽可以用于治療視網(wǎng)膜新生血管相關(guān)疾病的深入研發(fā)，所述疾病如視網(wǎng)膜靜脈阻塞、增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變等。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)、藥物活性測(cè)試等領(lǐng)域，涉及含氮雜環(huán)類衍生物及其在視網(wǎng)膜新生血管疾病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

視網(wǎng)膜新生血管形成是視網(wǎng)膜靜脈阻塞、增殖型糖尿病性視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜下新生血管膜、新生血管性青光眼、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變等疾病共有的病理改變，其造成的滲出、出血和增生等病理改變對(duì)眼部結(jié)構(gòu)和功能損害，是引起視力障礙的重要原因。新生血管形成是機(jī)體對(duì)慢性缺血作出的一種適應(yīng)性代償反應(yīng)。組織的缺血、缺氧以及血流對(duì)血管壁切應(yīng)力的改變均可觸發(fā)炎性細(xì)胞在血管壁周圍聚集，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和遷移，導(dǎo)致血管出芽并最終形成新的血管網(wǎng)。

近數(shù)十年的研究結(jié)果表明，視網(wǎng)膜新生血管的形成是由一組因子群調(diào)控的。如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(fibroblast growth factor，bFGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growthfactor，TGF)、表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor，EGF)、胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor，IGF)與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelialgrowth factor，VEGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor，PEDF)等。這些因子相互作用失衡，導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)生。而且近年來(lái)對(duì)視網(wǎng)膜新生血管的形成具有了更加深入的或者新的認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了一些相關(guān)因子，在復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)下，新的優(yōu)秀的視網(wǎng)膜新生血管的發(fā)現(xiàn)具有更大的機(jī)會(huì)與挑戰(zhàn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的之一在于設(shè)計(jì)并提供一種具有如式I所示含氮雜環(huán)類衍生物，其結(jié)構(gòu)式為

其中，R₁、R₂、R₃、R₄各自獨(dú)立的選自-H或-CN。

進(jìn)一步地，所述含氮雜環(huán)類衍生物式I具體結(jié)構(gòu)選自：

本發(fā)明的另一目的在于提供一種新型的含氮雜環(huán)類衍生物式I的合成路線：

進(jìn)一步地，具體的合成步驟為：

1)在合適的溶劑中，將3,4-二氫-2H-吡喃(化合物1)與2-氯-1-乙醇發(fā)生醚化反應(yīng)生成2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃(化合物3)；

2)以DMF為溶劑，在無(wú)機(jī)堿的存在下，化合物3與二乙醇胺發(fā)生胺化反應(yīng)生成2,2'-((2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)氨基)雙(乙烷-1-醇)(化合物4)；

3)化合物4在NCS和三苯基膦的作用下發(fā)生氯化反應(yīng)得到2-氯-N-(2-氯乙基)-N-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)乙-1-胺(化合物5)；

4)化合物5與相應(yīng)的胺發(fā)生反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)的氮雜環(huán)產(chǎn)物。