[發明專利]分子標記在制備靜脈內平滑肌瘤病診斷檢測產品中的應用

在審

• 申請號: 201810919920.1
• 申請日: 2018-08-14
• 公開（公告）號: CN108624696A
• 公開（公告）日: 2018-10-09
• 發明（設計）人: 王文澤;馬國濤;苗齊;劉興榮;陳飛;石秀玉
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院北京協和醫院
• 主分類號: C12Q1/6886
• 分類號: C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61P35/00
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本發明公開了分子標記在制備靜脈內平滑肌瘤病診斷檢測產品中的應用，所述分子標記為B4GALNT3、HOXD10、NCAM1、PRPF31和/或BAG2基因及其表達產物。本發明進一步公開了上述標記的試劑盒和藥物。本發明通過轉錄組測序發現了5種與靜脈內平滑肌瘤病的相關的基因，并研究其在靜脈內平滑肌瘤病早期檢測中的應用前景；為進一步研究靜脈內平滑肌瘤病的病因發病機制，探索靜脈內平滑肌瘤病早期防治的藥物靶點提供了新的方向。

技術領域

本發明涉及生物醫學檢測技術領域，具體涉及分子標記在制備靜脈內平滑肌瘤病診斷檢測產品中的應用。

背景技術

靜脈內平滑肌瘤病(Intravenous leiomyomatosis，IVL)是一種罕見的具有獨特特點的平滑肌源性腫瘤，多影響育齡女性，呈侵襲性在靜脈系統內生長，可突入子宮或盆腔的靜脈內，經髂靜脈或卵巢靜脈延伸、擴展至下腔靜脈，約10％累及心臟，造成嚴重的循環障礙甚至出現暈厥或猝死，IVL的治療主要依靠外科手術，如手術切除不徹底，術后可復發。

目前尚無準確的IVL發病率統計。隨著醫學技術的進步和人們認識的提高，其診斷病例數近年來有升高趨勢。協和醫院作為全國疑難雜病中心，具有多科協作的傳統和綜合優勢，逐步形成了對IVL病例資源的富集。自2002底診斷首例IVL以來，吸引了全國各地轉診患者，診斷病例數逐年快速遞增，并有繼續升高的趨勢。目前已對180余例IVL病患的約220例次手術標本進行了明確病理診斷，其中不乏范圍廣泛、累及心臟甚至到達肺部的病例。

由于缺乏特異性臨床癥狀、疾病罕見認識不充分，存在較多漏診、誤診。目前CT、MRI以及超聲等影像學手段尚不能發現IVL早期病變，即便在侵入較大的靜脈時也很難與子宮內膜間質腫瘤、子宮平滑肌肉瘤(Leiomyosarcoma，LMS)等其他腫瘤進行鑒別，目前尚無法對IVL進行術前明確診斷。IVL的組織學表現多樣，各種平滑肌瘤的組織學形態均可以出現，單純組織形態學有時很難與子宮平滑肌瘤(Leiomyoma，LM)等進行鑒別，其確診目前主要依靠術后全面細致的病理取材發現侵入靜脈內的腫瘤部分，而由于認識水平等因素，在術后病理診斷階段仍然容易發生漏診、誤診。特別是目前對累及脈管系統不明顯、甚至尚未侵入靜脈系統的IVL早期病變還沒有特征性形態學特點或特異性標志物進行有效識別，并且隨著婦產科微創手術的開展，對病理標本大體結構破壞較重、大大增加了病理醫師大體取材時識別IVL的難度，甚至有時送檢組織破碎不整、大體結構被完全破壞，無法識別IVL病變而明顯增加誤診、漏診風險?，F有的研究成果還無法對IVL的預后進行預測，更缺乏指導治療的特異性分子指標。因而探尋IVL分子特征成為準確診斷、早期診斷、及早合理防治的重點，具有非常重要的臨床意義。特別是IVL主要發生在育齡婦女，如果能夠利用特異性標志物在剔除甚至活檢組織中進行診斷，對有保留生育要求的病人意義更加重大。

目前關于IVL的文獻基本上都是描述性個案報道和關于臨床病理情況的總結。由于病例罕見，缺乏對內在分子改變的研究，僅有2個研究小組做了初步遺傳學研究。其中波士頓的一個研究小組2002年和2003年相繼對2例IVL進行了核型分析研究，發現2例均具有der(14)t(12；14)(q15；q24)的遺傳學異常^[7,8]。2014年耶魯大學的研究小組利用CGH的方法對9例IVL進行了研究，發現了不同的拷貝數變異。由于病例數量少、難以獲得組織標本、所用方法的內在限制等原因，目前尚缺乏對IVL進行全面詳盡、多角度的分子改變的研究。

因此，現有技術中需要診斷、治療或抑制靜脈內平滑肌瘤的更加有效的方法和產品。

發明內容

為了解決上述問題，本發明的目的在于尋找能夠用于靜脈內平滑肌瘤病早期檢測的生物標志物并提供其相關應用。

本發明首先提供分子標記在制備靜脈內平滑肌瘤病診斷測產品中的應用，所述分子標記為B4GALNT3、HOXD10、NCAM1、PRPF31和/或BAG2基因及其表達產物。