[發(fā)明專利]甲磺酸樂伐替尼的精制方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810915404.1
• 申請日: 2018-08-13
• 公開（公告）號: CN110818634B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳健;鄒寶勤;應述歡
• 申請（專利權(quán)）人: 上海新禮泰藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07D215/48
• 分類號: C07D215/48;C07C309/04;C07C303/44
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本發(fā)明公開了甲磺酸樂伐替尼的精制方法。本發(fā)明提供了一種甲磺酸樂伐替尼的精制方法，其包括以下步驟：將有機溶劑與甲磺酸樂伐替尼粗品形成的溶液，冷卻，析晶，得到甲磺酸樂伐替尼即可；所述的有機溶劑為乙二醇二C₁?C₄烷基醚和C₁?C₄烷基醇類溶劑的混合溶劑、或者乙二醇單C₁?C₄烷基醚和乙酸C₁?C₄烷基酯類溶劑的混合溶劑；所述的甲磺酸樂伐替尼粗品的HPLC純度在95.0％～99.0％。本發(fā)明的精制方法制得的產(chǎn)品純度高、HPLC純度大于99.80％、單一雜質(zhì)小于0.10％，精制收率高、達到81％～87％，生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及甲磺酸樂伐替尼的精制方法。

背景技術(shù)

甲磺酸樂伐替尼(Lenvatinib mesylate，I)由衛(wèi)材(Eisai)研發(fā)，于2015年2月13日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市，之后于2015年3月26日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)(PMDA)批準上市，后又于2015年5月28日獲得歐洲藥物管理局(EMA)批準上市，由衛(wèi)材上市銷售，商品名為

甲磺酸樂伐替尼是一種口服多受體酪氨酸激酶抑制劑，具有獨特的結(jié)合模式，可選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體激酶活性，此外還可抑制參與腫瘤增殖的其他促血管生成和致癌信號通路相關(guān)的酪氨酸激酶。該藥適用于復發(fā)或進展性及放射性碘難治的分化型甲狀腺癌的治療。

為口服膠囊，每粒含有4mg或10mg樂伐替尼。推薦劑量為每次24mg，每日1次。嚴重腎或肝損傷患者，每次14mg，每日1次。

現(xiàn)有技術(shù)條件下的已經(jīng)公開報道的甲磺酸樂伐替尼合成方法為期刊文獻：中國藥物化學雜志，2016年第1期29-32頁和專利文獻CN200480036184.1等報導，即2-氯-4-羥基苯氨甲酸苯酯先和環(huán)丙胺縮合，然后再與4-氯-7-甲氧基喹啉-6-酰胺縮合、成鹽得到甲磺酸樂伐替尼粗品：

已報道的甲磺酸樂伐替尼粗品的精制方法為：甲磺酸樂伐替尼粗品在甲醇、乙醇等單一溶劑體系或甲醇和二氯甲烷、N,N-二甲酰胺和丙酮、二甲基亞砜和乙腈混合溶劑體系中結(jié)晶得到甲磺酸樂伐替尼。該結(jié)晶方法，對于樂伐替尼雜質(zhì)的去除能力不強，精制后樂伐替尼雜質(zhì)的殘留量仍然比較大，無法達到原料藥標準，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，迫切需要更改現(xiàn)有技術(shù)條件，需要尋找一個操作簡單，方便的方法來進行甲磺酸樂伐替尼的精制，提高樂伐替尼的純度使其達到原料藥要求，并且適應工業(yè)化生產(chǎn)的需要。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)中甲磺酸樂伐替尼的精制過程中，雜質(zhì)含量高(0.2％～0.5％)、需要多次精制才能達到原料藥要求、精制收率低(50％～70％)、生產(chǎn)成本高、不適合于工業(yè)化生產(chǎn)等缺陷而提供了一種甲磺酸樂伐替尼的精制方法。本發(fā)明的精制方法制得的產(chǎn)品純度高(HPLC純度大于99.80％、單一雜質(zhì)小于0.10％)、精制收率高(81％～87％)、生產(chǎn)成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種甲磺酸樂伐替尼的精制方法，其包括以下步驟：將有機溶劑與甲磺酸樂伐替尼粗品形成的溶液，冷卻，析晶，得到甲磺酸樂伐替尼即可；所述的有機溶劑為乙二醇二C₁-C₄烷基醚和C₁-C₄烷基醇類溶劑的混合溶劑、或者乙二醇單C₁-C₄烷基醚和乙酸C₁-C₄烷基酯類溶劑的混合溶劑；所述的甲磺酸樂伐替尼粗品的HPLC純度在95.0％～99.0％。

在所述的甲磺酸樂伐替尼的精制方法中，所述的乙二醇二C₁-C₄烷基醚優(yōu)選乙二醇二甲醚和/或乙二醇二乙醚。