[發明專利]一種對腫瘤微環境pH/乏氧協同響應的金屬銥配合物及其應用

有效

• 申請號: 201810911662.2
• 申請日: 2018-08-12
• 公開（公告）號: CN110818739B
• 公開（公告）日: 2021-05-28
• 發明（設計）人: 何衛江;郭子建;韓重;齊芬
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C09K11/06;G01N21/64
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明設計了一類能夠在乏氧條件下熒光成像的磷光離子型銥配合物，具有如下結構：或者本發明利用所述磷光離子型銥配合物探針，在體外單層細胞和三維腫瘤多細胞球中實現了對酸化和乏氧的協同響應，相對于傳統單因素響應探針，該探針可以獲得更大的信號變化。這一探針為用于早期診斷的磷光探針的設計提供了新的思路，將在癌癥的早期診斷以及觀測治療等方面具有潛在的應用價值。

技術領域

本發明屬于金屬配合物領域，具體涉及一種對腫瘤微環境pH/乏氧協同響應的磷光金屬銥配合物及其應用。

背景技術

對腫瘤的早期診斷在改善腫瘤治療效果和提高癌癥患者的生存率方面具有重要的意義，這不僅可以提高病人的生存質量，也可以減輕患者的痛苦和精神、經濟負擔。目前，對癌癥的早期診斷主要通過腫瘤標志物檢測、基因檢測、超聲成像(US)、核磁共振成像(MRI)、熱斷層掃描成像系統技術(TTM)、正電子發射計算機斷層顯像(PET-CT)等來實現。與這些傳統的醫學方法相比，熒光成像方法在實現對腫瘤位置信息的無損檢測的同時，可以實時原位地檢測腫瘤的一系列相關生物學進程，有助于醫學工作者們更深入地研究腫瘤的發展階段，制定最佳治療方案，實現早發現早治療的目的。

乏氧和酸化是共存于腫瘤、心腦血管疾病、炎癥、局部缺血、休克、慢性肺病等多種疾病中的病理學特征。在腫瘤的形成中，這種現象是由于腫瘤細胞的生長速度遠遠大于其內部血管的產生速度，以及腫瘤細胞特征性的有氧糖酵解(沃伯格效應)產生。利用乏氧或酸化對腫瘤進行識別診斷已經成為目前研究的一大熱點，一些基于這兩類腫瘤標志物用于腫瘤檢測的報道也已經出現。然而，這些標志性的特征在腫瘤和體內正常組織間的差異往往并不明顯。例如，實體腫瘤中的pH值大約為6.5-6.9，正常組織中則大約為7.4，二者的差異十分有限；另一方面，乏氧的腫瘤組織中的氧分壓約為0-3％，而生理條件正常供氧環境下的氧分壓約為5-21％，兩者的差異也非常有限。同時，由于探針的響應靈敏度有限，使用這類刺激響應的探針來進行腫瘤微環境的檢測中得到的信噪比很低。雖然某些對腫瘤標志性特征具有超高靈敏度的探針在腫瘤檢測中也可以得到相對較髙的信噪比，但這類探針非常少，并且這種超高響應靈敏度的需求，在針對某一特定目標的定制化探針設計中很難得到滿足。

2017年，南京大學蔣錫群教授等受電子科學中級聯放大器原理的啟發，提出了一種兩級放大的概念和方法來提高腫瘤微環境信號。即，探針在腫瘤微環境的第一次刺激下，先轉換成另外一種形態，稱之為報告分子；之后，報告分子的信號在一個新的通道中，再對腫瘤微環境的第二次刺激進行響應，從而實現腫瘤微環境信號的兩步放大。據此，作者報道了一種可以對腫瘤代謝所導致的酸化和乏氧特性表現出連續響應的探針，可較好地實現與腫瘤代謝相關的腫瘤微環境信號的兩級放大。對酸化和乏氧進行連續響應的光學探針及其信號放大機制如圖8所示。

通過對酸度和乏氧進行協同響應可能成為另一種放大腫瘤微環境信號的有效策略。然而，目前可以對酸化和乏氧同時進行響應的光學化學探針往往都是采用多種指示染料共用的方式實現，而多種染料共用往往造成在常用波長窗口(350-1000nm)范圍內的重疊、在生物應用中潛在的副作用、降低效果、提高實際生產和使用成本等。因此，使用一種可以對乏氧和酸化進行協同響應的發光探針分子來實現對腫瘤微環境信號的放大可能會更加有效。

發明內容

本發明提出了一種通過對腫瘤微環境的乏氧和酸化行協同響應進行腫瘤識別的新策略，與傳統的單因素(乏氧或酸化)響應光學探針相比，該類探針可以獲得更強的信號，從而提高了腫瘤成像的信噪比，增強了對腫瘤進行早期診斷的能力。

本發明具體技術方案如下：

一類磷光金屬銥配合物，具有如下結構：

上述配合物可以進一步與陰離子結合，所述陰離子選自Cl^-、Br^-，I^-，NO₃^-或PF₆^-。