[發明專利]醫用水凝膠

有效

• 申請號: 201810909023.2
• 申請日: 2018-08-10
• 公開（公告）號: CN109939065B
• 公開（公告）日: 2021-08-03
• 發明（設計）人: 潘震;陳亮;侯森
• 申請（專利權）人: 上海瑞凝生物科技有限公司
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/08;A61K47/10;A61K47/18;A61K47/34;A61K47/32;A61L24/00;A61L24/04;A61L27/26;A61L27/52;A61L31/04;A61L31/06;A61L31/14
• 代理公司: 南京艾普利德知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 32297
• 代理人: 張鉑

本發明公開了一種醫用水凝膠，由醛基封端的星形多臂聚乙二醇和多氨基化合物原位交聯而成，所述醛基與星形多臂聚乙二醇之間以醚鍵、酰胺鍵、氨酯鍵、亞胺鍵或脲鍵化學鍵連接。本發明利用多臂聚乙二醇端部的醛基和多氨基化合物的氨基反應生成schiff堿從而產生交聯，形成醫用可注射凝膠。所制得的凝膠成膠時間短，具有理想的凝膠脹破強度，并且在水溶液中穩定性好，相較于現有醫用凝膠具有更好的應用價值。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及一種醫用水凝膠，可用于術后組織密封與防滲漏、防組織黏連、組織填充劑、組織修復、皮膚敷料和藥物釋放等領域。

背景技術

水凝膠是一種由親水性聚合物交聯得到的含有大量水分的軟材料。水凝膠具有優良的理化性能和生物學特性，如高含水量、高彈性、柔軟、具有生物相容性等特點，在藥物轉運、組織工程等生物醫學研究領域有著重要的應用價值?？勺⑸渌z是指具有一定流動性的、能夠通過注射的方法應用的一類水凝膠，對于外界刺激(溫度，溫度/pH等變化)呈現出溶膠與凝膠間的相轉變，在注射入人體之前呈液態或是具有剪切變稀性質的半固態，在注射入人體內之后能原位成膠，因而不需要侵入性手術，這有效地避免了感染的風險，并減捏了病人的痛苦。目前已發展的各種可注射的PEG水凝膠包括PEG為親水段的兩親性聚酯/聚肽水凝膠、超分子作用制備的PEG水凝膠以及通過溫和化學反應制備的PEG水凝膠。

聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一類非離子型聚合物，由于其本身有較好的生物相容性和安全性，是獲美國食品和藥品管理局(FDA)許可的可應用在人類臨床的一類合成聚合物。PEG既可以作為藥用輔料，又可以使用含有末端活潑官能團的PEG對藥物進行修飾(聚乙二醇化)。聚乙二醇化技術具有較多的優點，尤其是在修飾蛋白和多肽類藥物方面:具有延長其體內循環時間、增強生物活性、避免蛋白水解和降低免疫反應的特點。可通過連接活性末端官能團，如氨基、硫醇基、疊氮、炔基和醛基等制備聚乙二醇偶聯物來提高聚乙二醇的性能。

CN105963792A公開了一種醫用水凝膠組合物，包括第一組分和第二組分，所述第一組分包括聚賴氨酸和聚乙烯亞胺；所述第二組分包括四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺碳酸酯中的一種或幾種。使用時將第一組分的親核試劑(聚賴氨酸和聚乙烯亞胺)與第二組分的親電試劑(四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺戊二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺丁二酸酯、四臂-聚乙二醇-琥珀酰亞胺碳酸酯中的一種或幾種)發生邁克爾加成反應，可以快速成膠具有低溶脹的優良性質。然而，琥珀酰亞胺有機酸酯封端的聚乙二醇材料在水中半衰期很短，極易水解，需要特別的技術才能以粉末的形式在室溫長期保存，且在溶解之后很短時間內(一般為1個小時)使用，便利性較低。

CN107693838A公開了一種醫用可注射凝膠及其制備方法，將濃度為2-20％(w/v)醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO溶液與濃度為2-20％(w/v)多氨基化合物溶液通過雙組份注射器混合后噴涂，利用醛基和氨基反應生成西弗堿從而產生交聯，形成醫用可注射凝膠。醛基封端超支化聚合物HP-PEG-CHO中的醛基以酯鍵與聚合物連接，在水溶液中的長期穩定性較低，另外超支化聚合物分子量分布較寬，可能含有較高分子量的聚合物，不利于人體排出。

發明內容

本發明針對現有技術不足，提供了一種水溶液可長期穩定保存、基于多臂星形聚乙二醇的醫用水凝膠。

本發明具體技術方案如下：

一種醫用水凝膠，由醛基封端的星形多臂聚乙二醇和多氨基化合物原位交聯而成，所述醛基與星形多臂聚乙二醇之間以醚鍵、酰胺鍵、氨酯鍵、亞胺鍵或脲鍵等不易水解鍵連接。

所述多氨基化合物選自聚乙烯亞胺和聚賴氨酸中的一種或多種。

所述醛基封端的多臂聚乙二醇為臂數不小于2，分子量不小于2000的多臂聚乙二醇。

所述醛基封端的多臂聚乙二醇的臂數為2-8，優選為8。