[發明專利]一種抗膽堿類藥物中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201810905718.3
• 申請日: 2018-08-04
• 公開（公告）號: CN109053413A
• 公開（公告）日: 2018-12-21
• 發明（設計）人: 谷志勇;蚩曉娜;郭培
• 申請（專利權）人: 許昌恒生制藥有限公司
• 主分類號: C07C51/373
• 分類號: C07C51/373;C07C59/185;C07C303/24;C07C305/06
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本發明公開抗膽堿類藥物中間體的制備方法。丙酮二羧酸是常用的用來合成醫藥的中間體，在有機合成中有很高的應用價值。該制備方法以一水檸檬酸作為起始原料，以濃硫酸為脫水劑，同時又加入適量的吸水劑。該方法可實現資源節約、更能夠節約成本，產品質量穩定且收率高，適合大規模工業化穩定生產。

技術領域

本發明屬于化學藥物合成技術領域，具體涉及一種抗膽堿類藥物中間體的制備方法。

背景技術

抗膽堿能藥應用于臨床時間較長，種類繁多，常用者有阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿、顛茄、解痙靈(丁溴東莨菪堿)、普魯本辛等。該類藥能松弛支氣管平滑肌和胃腸平滑肌痙攣而緩解哮喘和胃腸絞痛，也能減輕輸尿管結石引起的絞痛、膽絞痛。阿托品搶救有機磷農藥中毒是不可少的。搶救感染性休克也常用阿托品或山莨菪堿。

抗膽堿能藥有抑制分泌和解痙的效能，常用于胃腸道疾病。迷走神經與胃腸道疾病的某些不適癥狀有關，在特定情況下通過化學方法將其阻滯是有助于治療的。抗膽堿能藥并不能使癥狀全部解除，這可能是由于化學方法尚未能完全阻滯迷走神經的沖動。更精確地說，欲使迷走神經達到100％多阻滯，所需抗膽堿能藥的劑量也將引起嚴重的中樞神經系統毒性和其它副作用。

丙酮二羧酸是常用的用來合成醫藥的中間體，在有機合成中有很高的應用價值。丙酮二羧酸在工業上可以用來合成內型降托品、格拉斯瓊、山莨菪堿、二異亞硝基丙酮單丁胺鹽、苯托品等重要化合物，其衍生物也被廣泛應用于有機合成中，如丙酮二羧酸二乙酯可以用來合成抗骨質疏松藥物雷尼酸鍶。

由于丙酮二羧酸結構并不復雜，合成方法一般均以檸檬酸為起始原料。文獻報道的合成方法大多是以無水檸檬酸為起始原料，與發煙硫酸反應，反應時間長，反應收率低，使用一水檸檬酸則收率更低。

發明內容

本發明的目的是為了解決上述現有技術存在的問題，提供了一種抗膽堿類藥物中間體丙酮二羧酸的制備方法，該方法收率較高，綠色環保，降低成本。該方法以一水檸檬酸作為起始原料仍然可以達到收率高、無污染的目的。

為實現上述目的，本發明采用技術方案可分為以下步驟：

第一步，按照一水檸檬酸、吸水劑、濃硫酸∶冰水混合物質量比1∶0.05～0.5∶1～5∶4～10量取濃硫酸，加入反應瓶中，攪拌降溫至0℃以下；所述的吸水劑為4A分子篩、五氧化二磷；

第二步，按照所述量取一水檸檬酸分三份，每隔1小時加入一份至濃硫酸中，控制反應在0～30℃，反應1～8小時，按照所述量取吸水劑并加入反應中，繼續反應1～4小時；

第三步，將上述反應液緩慢滴入至所述量的冰水混合物中，控制溫度在50℃以下，滴完后降溫至0～10℃析晶2～12小時，抽濾，濾餅60℃烘干即得丙酮二羧酸。

本發明的合成路線為：

由于采用了上述技術方案，本發明具有如下有益效果：

一方面，本發明反應體系成本低廉，尤其適用于工業化大生產。使用一水檸檬酸為起始原料，而不使用無水檸檬酸，節約成本；不使用發煙硫酸等刺激性強烈的原料而使用濃硫酸加吸水劑，操作簡便、安全性高；另一方面，本發明工藝均勻連續化生產，減少了中間物料中轉損耗，操作更加簡便，需要工作人員少，產品質量穩定且收率高，特別適合大規模工業化穩定生產。

具體實施方式

參考下面的實施例，可以更詳細地解釋本發明，但是應當指出的是本發明并不局限于下述實施例。

實施例1