[發(fā)明專利]一種用于糖尿病治療的納米藥物載體及其組合藥物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810898715.1
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN110179997B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 柯天一;范克龍
• 申請（專利權(quán)）人: 昆山新蘊達生物科技有限公司;昆山新蘊達生物科技有限公司北京分公司
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K47/42;A61K38/28;A61P3/10
• 代理公司: 11470 北京精金石知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司
• 代理人: 張黎

本發(fā)明公開了一種可以用于皮下胰島素緩釋的納米藥物遞送系統(tǒng)，所述藥物遞送系統(tǒng)包含鐵蛋白。胰島素?鐵蛋白緩釋藥物遞送系統(tǒng)的構(gòu)建基于鐵蛋白與胰島素親疏水相互作用介導(dǎo)的自組裝。同時，鐵蛋白的內(nèi)部空腔可以裝載促胰島素分泌劑類、二甲雙胍類、α?糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮衍生物、DPP?4酶抑制劑等藥物。本發(fā)明的新型蛋白類納米藥物載體具有低免疫源性、可生物降解、高胰島素及抗血糖藥物負(fù)載能力、一次給藥即可顯著控制血糖的優(yōu)勢；同時，也能夠?qū)崿F(xiàn)大批量生產(chǎn)、成本低。本發(fā)明的藥物載體及其在糖尿病中的應(yīng)用，具有巨大的社會效益和經(jīng)濟效益，也具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于納米生物、生物仿生和生物醫(yī)藥的交叉領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明公開了一種可以負(fù)載胰島素，并在皮下可以實現(xiàn)胰島素緩慢釋放的納米藥物遞送系統(tǒng)，所述遞送系統(tǒng)包含鐵蛋白。

背景技術(shù)

糖尿病是一種因胰島素絕對或相對不足，或者靶細(xì)胞對胰島素敏感性降低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其中2型糖尿病的發(fā)生是外周胰島素抵抗和β細(xì)胞功能缺陷共同作用的結(jié)果。糖尿病及其引發(fā)的并發(fā)癥已成為全球范圍內(nèi)最讓人類困擾的疾病之一。國際糖尿病聯(lián)盟公布的最新數(shù)據(jù)顯示，2017年全球糖尿病成人患者(20～79歲)已達到4.25億，預(yù)計到2045年，糖尿病患者可能達到6.29億。這意味著，幾乎10個人中就有一人患糖尿病。

當(dāng)糖尿病患者經(jīng)過飲食和運動治療以及糖尿病保健教育后，血糖的控制仍不能達到治療目標(biāo)時，需采用藥物治療。降糖藥可大致分為口服降糖藥物和注射降糖藥物。目前國內(nèi)常用的口服降糖藥物分為促胰島素分泌劑類、二甲雙胍類、α-糖苷酶抑制劑類、噻唑烷二酮衍生物、DPP-4酶抑制劑等；其中促胰島素分泌劑類又分為磺脲類和非磺脲類(格列奈類)。注射降糖藥物有胰島素及類似藥物、GLP-1受體激動劑等。對于血糖過高的糖尿病人來說，注射降糖類藥物引起發(fā)揮效果快，而成為主流治療策略。在絕大多數(shù)糖尿病患者的治療中，胰島素幾乎是必須的方案。而在胰島素的使用歷史中，皮下注射是最常用的給藥方式。患者長期忍受注射之苦，對于打針的恐懼有時甚至超越對糖尿病的恐懼。同時，因不能做到像正常胰島細(xì)胞一樣隨血糖變化“按時”遞送胰島素，及時調(diào)控血糖，還會引發(fā)一系列的并發(fā)癥。所以，新型注射型胰島素制劑是當(dāng)前防治領(lǐng)域所亟需的。

發(fā)明內(nèi)容

申請者在系統(tǒng)研究鐵蛋白及鐵蛋白類似蛋白結(jié)構(gòu)與功能特點的基礎(chǔ)上，根據(jù)天然鐵蛋白獨特的殼核結(jié)構(gòu)，從一個全新的視角仿生合成了一種新型鐵蛋白納米藥物載體(Fan等，Nature Nanotech,2012；國際發(fā)明專利：PCT/CN2012/075291)。該載體的特點是，由鐵蛋白的不同類型亞基均可自組裝形成的24聚體籠狀蛋白，外殼直徑為12nm，內(nèi)腔直徑為8nm。在本發(fā)明中，申請者發(fā)現(xiàn)，無需任何標(biāo)記跟修飾，鐵蛋白可以通過與胰島素的親疏水相互作用，自組裝成為納米顆粒。同時，因為這種相互作用是親疏水相互作用，進入體內(nèi)后，在勝利環(huán)境下，可以實現(xiàn)胰島素的長期緩慢釋放，從而實現(xiàn)胰島素長期緩釋的目的。

本發(fā)明的目的是提供一種可以實現(xiàn)胰島素皮下長期緩釋的納米藥物遞送系統(tǒng)；

本發(fā)明所提供的納米藥物遞送系統(tǒng)，載體緩釋胰島素后，胰島素仍然具有降血糖功能；

本發(fā)明所提供的藥物遞送系統(tǒng)，由一種天然存在于生物體紅的蛋白殼納米顆粒組成。

本發(fā)明所述的蛋白殼可以試基因重組或者是天然的鐵蛋白，鐵蛋白由12個或者24個重鏈和輕鏈亞基以任意比例自組裝而成，其中天然鐵蛋白可以來源于真核生物、原核生物或者哺乳動物。

本發(fā)明所述的蛋白殼，還可以是熱休克蛋白(Heat Shock Proteins,HSPs)、Dps蛋白(細(xì)胞饑餓狀態(tài)下DNA保護蛋白，DNAbinding protein from starved cells)或是具有納米空腔結(jié)構(gòu)的病毒蛋白殼。

本發(fā)明所述系統(tǒng)具有與胰島素及其類似物自組裝成為納米顆粒的能力。

本發(fā)明所述的系統(tǒng)，其給藥方式為皮下給藥或靜脈給藥。