[發明專利]負載前體藥物的介孔納米釕系統及制備和在制備治療耐藥細菌感染藥物中的應用

有效

• 申請號: 201810897514.X
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN109125737B
• 公開（公告）日: 2021-07-27
• 發明（設計）人: 劉杰;劉亞楠;陳旭;黃娜
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/69
• 分類號: A61K47/69;A61K41/00;A61K31/375;A61K31/496;A61K33/24;A61K47/54;A61P31/04;B22F9/24;B22F1/00;B82Y5/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司 44245
• 代理人: 裘暉

本發明屬于抗菌藥物技術領域，公開了一種負載前體藥物和MoS₂的介孔納米釕系統及其制備方法和在制備治療耐藥細菌感染藥物中的應用。本發明制備方法包括以下步驟：(1)把三氯化釕和硼氫化鈉加入十六烷基三甲基溴化銨溶液中，制備介孔納米釕；負載前藥抗壞血酸，用透明質酸進行包封，得到包封介孔納米釕；(2)將MoS₂納米粒子預包被喹諾酮類抗生素；將其包被在包封介孔納米釕表面，得到介孔納米系統。本發明方法制備得到的負載前體藥物和MoS₂的介孔納米系統，可應用于制備治療耐藥細菌感染藥物中。本發明介孔納米系統不僅實現快速有效的殺傷效果，且有效分散頑固的生物膜，使得嵌入的細菌滅活，在生物醫學等中顯示出巨大的應用前景。

技術領域

本發明屬于抗菌藥物技術領域，特別涉及一種負載前體藥物和MoS₂的介孔納米釕系統及其制備方法和在制備治療耐藥細菌感染藥物中的應用。

背景技術

由細菌感染引起的傳染性疾病會導致人員死亡，造成巨大的醫療和經濟負擔。目前，治療細菌感染廣泛使用抗生素。然而，抗生素的過度使用導致耐藥細菌的快速出現，經常面臨無藥可治的細菌肆虐，不僅降低治療效果而且導致高死亡率。大多數持續性細菌感染以及耐藥性的產生均與在活體組織上生物膜的形成有關。生物膜是微生物存在于胞外聚合物質基質(EPS)中的固著三維細菌群落，EPS中的細菌受到高度保護而免受外源性物質的影響，從而導致傳統抗生素的失活并引發極度抗性。因為一般的抗菌劑或抗菌納米顆粒很難滲透無法達到治療效果，最近研究發現，納米顆粒的藥物遞送顯示出解決這個問題的潛力。藥物遞送系統通過可控觸發靶向遞送到達感染部位，達到增強局部殺菌濃度的同時也消除藥物的過早釋放，最終達到高速有效地分散頑固的生物膜，滅活嵌入在EPS中細菌的功效。

在眾多載藥納米材料中，最有發展前景的是介孔納米載體。其中，介孔二氧化硅由于良好的生物相容性、結構穩定及易修飾的表面，被用于各種藥物的傳遞和控制釋放。一直以來，納米釕(Ru NPs)作為催化劑應用于電化學領域，但本課題組的前期研究發現，不同形貌的Ru NPs在負載藥物上也具有良好的能力，其能夠有效負載抗癌藥物靶向進入到細胞內，而且可以在運輸過程中保護藥物，免受體內蛋白的吸附。此外，研究還發現Ru NPs具有良好的光熱效應，為抗腫瘤提供了光熱治療效果。現有技術中有關納米釕作為藥物的載體，在負載和輸送藥物過程中，主要存在負載效率低、未到達靶標而過早釋放的問題。

因此，設計合成一種具有介孔結構的Ru NPs，將其光熱性能以及大孔容結合起來，然后將藥物導入其開孔中，在其表面包裹可以對靶點微環境作出響應的可降解分子，構建一種選擇性響應的靶向遞送抗菌系統，對于解決上述問題具有重要的作用。透明質酸作為無毒并可被生物降解的細胞外基質組分，它可以與癌細胞中過表達CD44特異性相互作用并被透明質酸酶(Hyal)降解，因此被廣泛用作癌癥治療的靶向封端劑。

本發明提供一種介孔釕納米材料，可以用于負載前體藥物，能攜帶抗菌藥物到達靶向部位釋放抗菌藥物，而且能發揮光熱協同抗菌效果。至今未發現有關介孔釕納米負載前體藥物和光熱協同用于制備具有治療細菌感染尤其是耐藥細菌感染藥物的報道。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種負載前體藥物和MoS₂的介孔納米系統的制備方法。

本發明方法通過向十六烷基三甲基溴化銨(CTAB)溶液中加入三氯化釕和硼氫化鈉，制備新型介孔納米釕，這種介孔納米釕孔徑均勻，穩定性高，分散性好，具有良好的生物相容性。介孔納米釕負載前藥抗壞血酸(AA)，然后用透明質酸(HA)進行包封，將具有過氧化物酶樣活性的MoS₂納米粒子預包被能夠靶向革蘭氏陽性以及革蘭氏陰性細菌的喹諾酮類抗生素(如環丙沙星 (CIP))，然后將其包被在介孔納米釕的表面，構建了靶向細菌感染部位的納米系統AA@Ru@HA-MoS₂NPS。