[發明專利][3+2]環加成不對稱脫芳構化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法

有效

• 申請號: 201810894271.4
• 申請日: 2018-08-08
• 公開（公告）號: CN108864115B
• 公開（公告）日: 2019-12-20
• 發明（設計）人: 郝二軍;付丹丹;郭海明;王東超;謝明勝;李恭欣
• 申請（專利權）人: 河南師范大學
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14
• 代理公司: 51244 成都其高專利代理事務所(特殊普通合伙)
• 代理人: 廖曾

本發明公開了[3+2]環加成不對稱脫芳構化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。以嘌呤和氨基環丙烷二羧酸甲酯為原料，在路易斯酸催化反應后得到手性非芳香性嘌呤核苷。本發明提供了一種簡便、廉價、高效的合成手性環丙烷碳環嘌呤核苷類化合物方法，反應原料易得，產物結構豐富，反應對映選擇性最高達99％，收率最高至98％。

技術領域

本發明涉及手性非芳香性嘌呤核苷的合成方法，具體涉及[3+2]環加成不對稱脫芳構化合成手性非芳香嘌呤核苷的方法，屬于有機化學中的不對稱合成領域。

背景技術

非芳香結構的嘌呤骨架在多種天然產物和生物活性分子中廣泛存在，具有重要的生物活性。常見的非芳香嘌呤衍生物如咖啡因，對中樞神經系統具有廣泛的興奮作用；可可堿是重要的心肌興奮劑，對松弛平滑肌、擴張冠狀動脈起著重要的作用，如麻痹性貝毒素(如石房蛤毒素和新石房蛤毒素等)和斑足蟾毒均為非芳香的稠環嘌呤結構；非芳香結構的稠環嘌呤核苷是鉬蛋白輔助因子的生物合成中間體,特別是去芳構化稠環嘌呤化合物具有良好的抗驚厥活性，其效果幾乎與苯妥英相當；與其結構類似稠環嘌呤可以作為磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，用于治療癌癥、免疫和炎癥疾病。因此，發展新型快速構建非芳香嘌呤結構的方法學同樣尤為重要。

目前，非芳香嘌呤化合物的合成方法主要有：1)二氨基嘧啶和3-羧基酸或4-羧基酸Meyers內酰胺化反應構筑嘌呤骨架，合成產物為消旋非芳香嘌呤化合物；2)天然核苷手性誘導去芳構化反應，但產物多樣性受限；3)全合成方法構筑去芳構化嘌呤骨架，存在缺點時反應步驟多；4)利用尿嘧啶衍生物合成咖啡因衍生物。而利用嘌呤類化合物直接催化不對稱去芳構化反應，合成非芳香的嘌呤化合物，尚未見報道。推測可能的原因在于嘌呤環作為生命遺傳物質，其化學穩定性較高，去芳構化難度較大，特別是產物對應選擇性相對于環外修飾來講難度更大，從而限制了嘌呤類化合物去芳構化反應的研究。

發明內容

為了克服上述缺陷，本發明采用嘌呤1和氨基環丙烷二羧酸甲酯2為原料，經過[3+2]環加成脫芳構化一步即可合成手性非芳香性嘌呤核苷類化合物。該方法為合成手性非芳香性嘌呤核苷類化合物提供了一種簡便、廉價、高效的途徑。

一種不對稱[3+2]環加成反應合成手性非芳香性嘌呤核苷的方法，其特征在于，包括如下步驟：以嘌呤1和氨基環丙烷二羧酸酯2為原料，加入BOX配體和溶劑，在路易斯酸催化劑存在下，反應得到手性非芳香性嘌呤核苷3或其對映異構體，反應方程式如下：

其中，R¹/R²選自：鹵素、氫或烷氧基；R³選自：α-丙烯酸酯、β-丙烯酸酯、甲基、正戊基、丙酸酯、乙酸酯或芐基中的一種。R代表烷基或芳基。

優選地，R¹選自氯、溴、甲氧基、氫；R²選自氯、氟；R選自甲基。

進一步地，在上述技術方案中，所述BOX配體具體結構如下：

在上述配體中，優選反應BOX類型配體為L2-L4以及L6-L7。

進一步地，在上述技術方案中，所述β-嘌呤取代丙烯酸酯1、氨基環丙烷二羧酸酯2、路易斯酸催化劑與BOX配體的摩爾比為1:0.5-5:0.1-0.50:0.1-1。

進一步地，在上述技術方案中，反應溶劑選自1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯、氯苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚或氯仿一種或幾種。

優選溶劑為：1,2-二氯苯、1,3-二氯苯、氟苯、二氯甲烷、氯苯、氯仿。