[發明專利]一種用于靶向控釋藥物的相變介孔硅仿生制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201810892140.2
• 申請日: 2018-08-07
• 公開（公告）號: CN108853052B
• 公開（公告）日: 2021-02-05
• 發明（設計）人: 劉紅梅;許智莉;熊燃;易文鴻
• 申請（專利權）人: 廣東省第二人民醫院（廣東省衛生應急醫院）
• 主分類號: A61K9/50
• 分類號: A61K9/50;A61K47/46;A61K47/04;A61K47/06;A61K45/00;A61K31/704;A61P35/00;A61P29/00;A61P9/00;A61P1/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明涉及一種載藥相變介孔硅仿生制劑，所述制劑包含巨噬細胞，該巨噬細胞吞噬了載有藥物活性成分和全氟化物的中空介孔硅。所述的全氟化物選自全氟戊烷。所述的藥物活性成分選自抗炎藥物，抗腫瘤藥物，心血管疾病藥物，消化系統疾病藥物。本系統應用范圍廣，靶向性強。對于腫瘤、自身免疫病、炎癥性疾病等，發病部位具有炎性改變且能夠吸引巨噬細胞聚集的疾病都能夠應用。

技術領域

本發明涉及藥物靶向控釋制劑領域，具體涉及一種用于靶向控釋藥物的相變介孔硅仿生制劑及其制備方法和應用。

背景技術

臨床上常用的藥物治療方式有口服、靜注、靜滴、肌注等，但是由于大部分藥物都不具備靶向性，所以藥物會在非目標部位累積并產生程度不同的毒副作用。目前，臨床與科學界對此的解決方案大致有以下幾種：(1)制備靶向生物制劑：如單克隆抗體等；(2)制備靶向載藥納米顆粒：如順鉑脂質體等；(3)制備細胞靶向載體：如中性粒細胞等。目前所采用的解決方案均是利用被動和主動靶向功能來實現藥物遞送的，其各有自身的優缺點，如生物制劑價格高昂、納米顆粒制備技術復雜、細胞載體無法去除等。

其中，上述第三種解決方案，即制備細胞靶向載體，制備方法首先會合成納米顆粒進行載藥，然后選取一種能夠在發病部位大量聚集且有吞噬功能的細胞作為載體，以這種細胞吞噬載藥納米顆粒，構成細胞藥物靶向系統。這種系統具有高效的主動靶向效率，而且由于細胞的存在，機體內免疫系統無法識別外來抗原(納米顆粒)，從而實現了免疫逃逸的作用。但是這種方案大部分存在著幾個問題：一個是無法對藥物進行主動控釋，另一個是無法消滅人為注射的細胞載體。

目前比較成功且理想的解決方案是應用于腫瘤光熱治療領域的細胞靶向系統。該系統所載納米顆粒具有光熱效應，其受到激光照射一段時間后，由于溫度的上升會破壞細胞載體與腫瘤細胞，發揮抑瘤效果。但是這種解決方案比較致命的不足之處在于應用范圍窄。首先，具有光熱效應的物質不多，其次，能用光熱治療的疾病類型很少，基本為良惡性腫瘤。所以，急需一種靶向能力強，能夠定點釋放藥物，應用范圍廣，組合方式靈活的藥物制劑。

發明內容

針對現有技術中面臨的問題，本方案發明人提出一種改良的細胞藥物靶向系統，實現藥物定點控釋且消滅外來細胞載體的同時，擁有更加廣泛的疾病應用范圍和靈活的藥物選擇。

本發明以巨噬細胞作為載體，這是一種炎癥趨化性細胞，擁有強大的吞噬能力，從納米到微米級別的顆粒都能夠吞噬，而且受炎癥因子的趨化，能夠在炎癥部位大量聚集，而很多疾病如腫瘤、炎癥、自身免疫病等的發病部位均有炎性改變，大量分泌如整合素、選擇素、免疫球蛋白超家族成員等炎癥因子，能夠吸引大量包括巨噬細胞在內的炎癥細胞聚集黏附。

另外，本發明以介孔硅作為載藥納米顆粒，其具有優秀的生物相容性、很高的穩定性與強大的載藥能力，且容易進行表面改性的優勢。未經修飾的介孔硅顆粒對水溶性藥物擁有良好的負載能力，而經過修飾改性的介孔硅顆粒能實現脂溶性藥物的負載，且研究表明，其能同時負載多種藥物及物質。

本發明除了在介孔硅顆粒內載藥外，還載入了全氟戊烷(Perfluoropentane，PFP)。PFP是科學界制備氟碳相變液滴的常用全氟化物，其受到一定強度的超聲輻照時能夠發生相變，從液態變為氣態，具有相對較低的相變能量閾值。所以，本發明設計的這種細胞藥物靶向系統由巨噬細胞吞噬同時載藥和PFP的介孔硅顆粒組成，巨噬細胞能夠將藥物高效靶向到發病部位，然后對該部位進行超聲輻照，就能使PFP發生相變，同時破壞巨噬細胞并釋放出藥物發揮療效，這個系統為相變介孔硅仿生系統。

本系統除了能夠達到靶向遞送藥物和免疫逃避作用外，能夠較好地解決了藥物控釋與消滅外來細胞載體的問題，且能夠靈活替換所載藥物，并擴大此類技術的疾病應用范圍，是臨床未來用于降低藥物全身毒副作用的一種良好候選解決方案。

綜上所述，本發明一個方面提供了一種載藥相變介孔硅仿生制劑，所述制劑包含巨噬細胞，該巨噬細胞吞噬了載有藥物活性成分和全氟化物的中空介孔硅。