[發明專利]一種丙克拉莫中間體的合成方法

在審

• 申請號: 201810876659.1
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN109251164A
• 公開（公告）日: 2019-01-22
• 發明（設計）人: 王洪根;劉許歌;李清江
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

本發明公開了一種丙克拉莫中間體的合成方法，將N?叔丁氧羰基?哌啶?3?羧酸與N?羥基鄰苯二甲酰亞胺經縮合反應制得（N?叔丁氧羰基?哌啶)?3?甲酰基?(N?羥基鄰苯二甲酰亞胺)脂；（N?叔丁氧羰基?哌啶)?3?甲酰基?(N?羥基鄰苯二甲酰亞胺)脂再與二?(3?甲氧基苯基）鋅經根岸偶聯反應制得丙克拉莫中間體。所述合成方法相對于現有技術合成方法簡單易行，使用低毒的廉價金屬催化劑，反應中無需加入額外配體，成本較低，收率較好，適合大工業化生產。

技術領域

本發明涉及生物醫藥技術領域，更具體地，涉及一種丙克拉莫中間體的合成方法。

背景技術

丙克拉莫(通用名：3-PPP，商品名：Preclamol)，化學名為N-正丁基-3- (3-羥基苯酚)哌啶。丙克拉莫的分子量：219.33；CAS登記號：75240-91-4；丙克拉莫由阿斯利康研發。丙克拉莫是一種抗帕金森，抗抑郁藥，是多巴胺受體部分激動劑，具有選擇性刺激多巴胺自身受體，在突觸后部位有功能性激動作用。對其它單胺遞質或其它受體，如D1、5-HT1A和5-HT2很少親合力。

現有技術中(J Med Chem,1981,24,1475-82；J R Neth Chem S℃1981,100, 333-336；Chem.Commun.,2013,49,9425—9427；Angew.Chem.Int.Ed.2015,54, 7644-7647；J.Am.Chem.S℃.2015,137,13760-13763；Chem.Eur.J.2015,21, 12797–12803；Tetrahedron Lett.2017,58,606-609.)，丙克拉莫中間體的合成工藝往往比較復雜，存在原料，催化劑為Pd，Ir等貴金屬催化劑，同時所用配體昂貴，合成成本較高，以及收率低和質量差等缺陷，無法適合工業化大生產。因此，需要開發一種合成成本低且收率較高、質量較好的丙克拉莫中間體合成方法。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服現有丙克拉莫中間體合成工藝的缺陷和不足，提供一種新的丙克拉莫中間體合成方法。相對于現有技術，本發明的丙克拉莫中間體合成方法簡單易行，成本較低，收率較高，適合大工業化生產。

本發明的目的是提供一種丙克拉莫中間體合成方法。

本發明的上述目的是通過以下技術方案給予實現的：

一種丙克拉莫中間體合成方法，是將N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2) 與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(化合物3)經縮合反應得到的濃縮粗產物直接與二-(3- 甲氧基苯基)鋅(化合物5)經根岸偶聯反應制得丙克拉莫中間體。

優選地，是將濃縮粗產物經提純后得到(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N- 羥基鄰苯二甲酰亞胺)脂(化合物4)，再與二-(3-甲氧基苯基)鋅經根岸偶聯反應制得丙克拉莫中間體。

具體包括如下步驟：

S1.將N-叔丁氧羰基-哌啶-3-羧酸(化合物2)與N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(化合物3)經縮合反應制得(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)脂(化合物4)；

S2.將(N-叔丁氧羰基-哌啶)-3-甲酰基-(N-羥基鄰苯二甲酰亞胺)脂(化合物4)與二-(3-甲氧基苯基)鋅(化合物5)經根岸偶聯反應制得丙克拉莫中間體(化合物1)。其化學反應方程式如下所示：

優選地，所述縮合反應的溶劑選自無水四氫呋喃，無水乙醚，無水甲基叔丁基醚，無水二氯甲烷中的一種或幾種(優選無水二氯甲烷)。

優選地，所述縮合反應的反應溫度為0～50℃(優選為20～40℃)，反應時間為(4h)。

優選地，化合物2與化合物3的摩爾比例為1.0：1.0～1.5(優選為1.0：1.1)。