[發明專利]一種CPPs/NGR修飾載藥納米金棒及其制備方法與應用

有效

• 申請號: 201810875302.1
• 申請日: 2018-08-03
• 公開（公告）號: CN108938596B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 汪靜;王慧;白丹丹
• 申請（專利權）人: 寧夏醫科大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/34;A61K47/42;A61K47/18;A61K41/00;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

本發明公開了一種CPPs/NGR修飾載藥納米金棒及其制備方法與應用。本發明采用種子介導方法合成CTAB?GNRs，利用多巴胺在堿性條件下自聚合作用與自發沉積作用在CTAB?GNRs表面包覆一層5nm左右的聚多巴胺即形成PDA@GNRs，然后通過疏水?疏水相互作用，在PDA@GNRs表面裝載化療藥物阿霉素，同時通過巰基?聚乙二醇將穿膜肽Mal?CPPs與靶向小分子多肽Mal?NGR共價偶聯到納米金棒表面，利用聚乙二醇提高納米金棒的生物相容性及長循環時間，利用CPPs將修飾的納米金棒轉運至腫瘤組織內，利用NGR靶向肽來實現腫瘤新生血管與腫瘤細胞同步靶向作用，在此基礎上來發揮CPPs/NGR修飾載藥納米金棒的化療?熱療協同靶向治療腫瘤作用。本發明制備方法簡便易行，CPPs/NGR修飾載藥納米金棒能進一步提升腫瘤治療效率。

技術領域

本發明屬于腫瘤藥物開發領域，尤其涉及一種CPPs/NGR修飾載藥納米金棒及其制備方法與應用。

背景技術

光熱治療作為根治腫瘤的治療模式隨成像輔助操作程序及納米技術快速發展。納米金棒在近紅外區具有強表面等離子共振特性，可有效將吸收的光轉化成熱，是近紅外腫瘤熱療的理想光敏材料，在化療、外科手術等傳統治療方法中作為潛在的腫瘤輔助治療方法。納米金棒具有良好的耐光性、生物兼容性及易于表面修飾等特性，近年研究表明，靶向修飾的納米金棒可通過熱療選擇性的殺死癌細胞而并不影響正常細胞，從而減少腫瘤治療的副作用。然而，基于靶向納米金棒的光熱治療模式在應用過程中存在明顯的局限性，一方面由于能量主要分布在激光光束內部，導致近紅外光輻照納米金棒產生的熱量在腫瘤組織內逐漸減弱；另一方面隨輻照組織加深，因軟組織吸收及深度依賴的激光強度衰減，導致不充分的腫瘤細胞殺傷以及初次治療后腫瘤復發。

為了提高腫瘤治療效果，研究者發展了基于納米金棒熱療-化療協同治療方法，如用表面修飾的納米金棒作為各種治療方法的運輸工具，包括運載化療藥物、質粒DNA和小分子干擾RNA至癌細胞，在腫瘤部位利用酸性環境下的藥物釋放，光熱調節以及近紅外光導致的表面覆蓋層的減少等方式，促進靶向納米金棒對腫瘤細胞的損傷，提高原位腫瘤的治療有效性。然而，納米金棒表面復雜的修飾，導致納米粒子尺寸增大，其在體內血液長循環過程中生物兼容性下降，易被肝臟的網狀內皮系統清除掉，且于腫瘤組織的增強滲透與保留效應（EPR）降低，導致靶向納米粒子難以進入腫瘤細胞或在腫瘤靶部位有效濃度不足。

發明內容

本發明的目的在于提供一種CPPs/NGR修飾載藥納米金棒的制備方法以及由該制備方法所得到的CPPs/NGR修飾載藥納米金棒。

本發明的再一目的在于提供上述CPPs/NGR修飾載藥納米金棒在在制備治療腫瘤藥物中的應用。

本發明是這樣實現的，一種CPPs/NGR修飾載藥納米金棒的制備方法，該方法包括以下步驟：

（1）將1-2mg/mLCTAB-GNRs重懸于1~2mL、pH為8.5的多巴胺的Tris-HCL緩沖液中，超聲20min，8000rpm/min離心10min，去離子水洗兩次，得到聚多巴胺包覆的納米金棒PDA@GNRs；其中，CTAB-GNRs、多巴胺、Tris-HCL的質量濃度比為（0.5~2mg）：2mM：10mM；

（2）向1mL濃度為1~2mg/mL的PDA@GNRs水溶液中加入3~6mg巰基-聚乙二醇-羧基SH-PEG-COOH，超聲混勻后反應2~4h，8000rpm/min離心10min，PBS洗兩次，向溶液中加入200μL的1.5~2.5mg/mL鹽酸阿霉素溶液DOX，超聲混勻后攪拌過夜，離心收集產物，得到裝載有阿霉素的聚多巴胺修飾的納米金棒DOX-PDA@GNRs；