[發(fā)明專利]一種采用微通道模塊化反應(yīng)裝置連續(xù)制備奧拉帕尼中間體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810874244.0
• 申請日: 2018-08-02
• 公開（公告）號: CN108794405B
• 公開（公告）日: 2020-09-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭凱;秦紅;方正;喬凱;歐陽平凱
• 申請（專利權(quán)）人: 南京工業(yè)大學(xué)
• 主分類號: C07D237/32
• 分類號: C07D237/32
• 代理公司: 江蘇圣典律師事務(wù)所 32237
• 代理人: 胡建華

本發(fā)明公開了一種采用微通道模塊化反應(yīng)裝置連續(xù)制備奧拉帕尼中間體的方法，包括3?羥基異苯并呋喃?1(3H)?酮的二氯甲烷溶液和亞磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液在第一微反應(yīng)器中反應(yīng)，經(jīng)分液得(3?氧代?1，3?二氫異苯并呋喃?1?基)磷酸二甲酯的流出液；然后與2?氟?5?甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液在第二微反應(yīng)器中反應(yīng)生成2?氟?5?(3?氧代?3H?異苯并呋喃?1?基亞甲基)苯腈的反應(yīng)液；最后將反應(yīng)液與將氫氧化鈉的乙醇溶液與水合肼攪拌得到的均相混合溶液在第三微反應(yīng)器中反應(yīng)，處理流出液后即得奧拉帕尼中間體2?氟?5?[(4?氧代?3，4?二氫二氮雜萘?1?基)甲基]苯甲酸。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備抗腫瘤藥奧拉帕尼中間體方法，具體涉及一種采用微通道模塊化反應(yīng)裝置連續(xù)流制備奧拉帕尼重要中間體2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸的方法。

背景技術(shù)

奧拉帕尼(Olaparib)，化學(xué)名1-(環(huán)丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，是強(qiáng)效口服PARP抑制劑，它通過抑制腫瘤細(xì)胞DNA損傷修復(fù)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡，同時(shí)可增強(qiáng)放療以及烷化劑和鉑類藥物化療的療效。奧拉帕尼目前處于臨床II期，主要用于治療乳腺癌基因一號或二號(BRCA-1或BRCA-2)的基因突變癌(主要存在于乳腺癌，卵巢癌等)。

根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)對奧拉帕尼合成路線的報(bào)道，主要按以下反應(yīng)進(jìn)行，用3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮與亞磷酸二甲酯反應(yīng)制得磷Ylide試劑，再經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)、水解、環(huán)合、酸化得一個(gè)重要的中間體2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸；環(huán)丙甲酸經(jīng)酰氯化，縮合，脫去保護(hù)基后得哌嗪環(huán)丙基酮，2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸經(jīng)酰氯化后與哌嗪環(huán)丙基酮進(jìn)行酰胺化得目標(biāo)產(chǎn)物奧拉帕尼。傳統(tǒng)合成奧拉帕尼的方法存在產(chǎn)率很低，雜質(zhì)較多，難以純化，無法放大生產(chǎn)等缺點(diǎn)。迄今為止，尚未見到將微反應(yīng)器應(yīng)用于該抗腫瘤藥合成的應(yīng)用報(bào)道。

微反應(yīng)器技術(shù)在當(dāng)下合成反應(yīng)中有著巨大的潛力。微反應(yīng)器均有一個(gè)根本特點(diǎn)，那就是把化學(xué)反應(yīng)控制在盡量微小的空間內(nèi)，化學(xué)反應(yīng)空間的尺寸數(shù)量級一般為微米甚至納米。微反應(yīng)器相較于間歇反應(yīng)具有一系列的優(yōu)勢，比如：極大的比表面積，實(shí)時(shí)在線量小，流體在微反應(yīng)器中呈連續(xù)流，幾乎無返混，傳質(zhì)、傳熱效率高，易于控制過程，副反應(yīng)較少，易于工業(yè)化生產(chǎn)等。

發(fā)明內(nèi)容

發(fā)明目的：針對現(xiàn)有的抗腫瘤藥奧拉帕尼合成制備過程中存在的諸如產(chǎn)率偏低、副產(chǎn)物多、難以純化等缺點(diǎn)，本發(fā)明提供了一種采用微通道模塊化反應(yīng)裝置連續(xù)制備奧拉帕尼中間體的方法，該方法操作簡便快捷，產(chǎn)率較高，生產(chǎn)成本低，應(yīng)用前景好，具有工業(yè)化放大生產(chǎn)價(jià)值。

技術(shù)方案：本發(fā)明所述采用微通道模塊化反應(yīng)裝置連續(xù)制備奧拉帕尼中間體的方法，包括如下步驟：

步驟(1)：將3-羥基異苯并呋喃-1(3H)-酮的二氯甲烷溶液和亞磷酸二甲酯的二氯甲烷溶液分別從第一段微通道反應(yīng)裝置中的泵A和泵B同時(shí)泵入第一混合閥門，充分混合后，泵入第一段微通道反應(yīng)裝置中的第一微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，流出液流入裝有水的第一分離裝置萃取分液，得到包含(3-氧代-1，3-二氫異苯并呋喃-1-基)磷酸二甲酯(化合物1)的反應(yīng)液；

步驟(2)：隨著步驟(1)得到的反應(yīng)液流入第二段連續(xù)微通道反應(yīng)裝置中的第二混合閥門，將2-氟-5-甲酰基苯腈的二氯甲烷溶液和三乙胺的二氯甲烷溶液分別從第二段連續(xù)微通道反應(yīng)裝置中的泵C和泵D同時(shí)泵入第二混合閥門，充分混合后，泵入第二段連續(xù)微通道反應(yīng)裝置中的第二微反應(yīng)器進(jìn)行反應(yīng)，得到包含2-氟-5-(3-氧代-3H-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯腈(化合物2)的反應(yīng)流出液；