[發(fā)明專利]一種羥基取代的四氫異喹啉化合物的醫(yī)藥用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810867727.8
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN108904499B
• 公開（公告）日: 2019-08-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐道華;黃云生;李莉;謝保城;汪桂飛;孫宇通
• 申請（專利權(quán)）人: 廣東醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號: A61K31/472
• 分類號: A61K31/472;A61P35/00;A61P35/04;C07D217/04
• 代理公司: 北京惠智天成知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 11681
• 代理人: 袁瑞紅

本發(fā)明主要涉及一系列含四氫異喹啉結(jié)構(gòu)的化合物的合成及其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一系列四氫異喹啉結(jié)構(gòu)化合物，其能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移，對預(yù)防或治療癌癥具有應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種羥基取代的四氫異喹啉化合物的合成及在腫瘤的預(yù)防及治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

DNA靶向抗腫瘤藥物一直是醫(yī)藥化學(xué)和分子生物學(xué)的研究熱點。DNA嵌入劑可以嵌入DNA堿基對中，改變其構(gòu)象，導(dǎo)致DNA鏈解旋增長，改變DNA復(fù)制過程，表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。萘酰亞胺類衍生物是非常經(jīng)典的DNA嵌入劑母體，具有平面的三元環(huán)剛性結(jié)構(gòu)，易于修飾。經(jīng)典的萘酰亞胺類DNA嵌入劑有氨萘非特和米托萘胺，其中米托萘胺是一種3-硝基單萘酰亞胺類衍生物，作用機制與氨萘非特相似，但是氨萘非特和米托萘胺毒性較大，臨床應(yīng)用受限。隨著對萘酰亞胺類衍生物的不斷深入研究，無論是靶向藥物分子的設(shè)計合成還是該類化合物抗菌、抗腫瘤的作用機制研究都有著很大的進展。

原發(fā)癌是指原來正常組織和器官的正常細(xì)胞，在各種內(nèi)外致癌因素的長期作用下，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒阅[瘤細(xì)胞，進而形成癌細(xì)胞團塊，即“原發(fā)癌”或稱“原發(fā)性惡性腫瘤”。

腫瘤轉(zhuǎn)移是指惡性腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位，經(jīng)淋巴道，血管或體腔等途徑，到達(dá)其他部位繼續(xù)生長的這一過程。惡性腫瘤的這種特性，應(yīng)該稱為擴散。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移往往是腫瘤治療失敗的主要原因。通常都將腫瘤轉(zhuǎn)移過程簡單地分為以下幾個步驟，即局部浸潤(local invasion)、滲入血管(intravasation)、隨血液循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移并在其中存活、移出血管(extravasation)、在新的部位定居形成克隆并增殖。

本發(fā)明涉及的化合物是羥基取代的四氫異喹啉化合物，這類化合物能夠抑制多種腫瘤細(xì)胞的生長，尤其是可以高效殺死肝癌、肺癌、乳腺癌細(xì)胞，此外，本發(fā)明還意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可以在很低的濃度下抑制腫瘤細(xì)胞克隆形成及遷移，這對于抑制癌癥轉(zhuǎn)移具有重要的臨床意義。因此，這類化合物在腫瘤的標(biāo)記、診斷、預(yù)防和治療或輔助治療具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及一系列四氫異喹啉結(jié)構(gòu)化合物，以及這些化合物在腫瘤的早期診斷、治療或輔助治療中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供新型取代的四氫異喹啉化合物及其類似物，包括其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其用作治療癌癥的藥物。

本發(fā)明亦提供用于制備本發(fā)明化合物的方法和中間體的方法。

本發(fā)明亦提供包含藥學(xué)上可接受的載體和本發(fā)明的化合物或其異構(gòu)體、前藥、藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的至少一種的藥物組合物。

本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預(yù)防癌癥。

本發(fā)明的化合物可用于制備供治療和/或預(yù)防癌癥的藥物。

本發(fā)明的化合物可用于殺死腫瘤細(xì)胞。

本發(fā)明的化合物可用于抑制癌癥轉(zhuǎn)移。

本發(fā)明的化合物可用于抑制腫瘤細(xì)胞遷移。

本發(fā)明的化合物可用于抑制腫瘤細(xì)胞的克隆形成。

本發(fā)明的化合物可單獨使用、與本發(fā)明的其它化合物聯(lián)用或者與一種或多種(優(yōu)選一至兩種)其它藥物聯(lián)用。

本發(fā)明的這些特征和其它特征將隨著本公開內(nèi)容繼續(xù)，以展開形式陳述。

附圖說明

圖1化合物e003-02對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7克隆形成能力的影響，

圖2化合物e003-02對乳腺癌細(xì)胞株MCF-7遷移能力的影響。

具體實施方式

I.定義