[發明專利]腺苷和自噬抑制劑聯用在制備結腸癌治療藥物中的應用

在審

• 申請號: 201810863362.1
• 申請日: 2018-08-01
• 公開（公告）號: CN109091490A
• 公開（公告）日: 2018-12-28
• 發明（設計）人: 楊冬琴;余順吉;候代森;張文麗;吳夢夢;湯子慧;吳利俊
• 申請（專利權）人: 復旦大學附屬華山醫院
• 主分類號: A61K31/7076
• 分類號: A61K31/7076;A61K31/52;A61K31/4706;A61K31/7048;A61K31/585;A61P35/00
• 代理公司: 上海順華專利代理有限責任公司 31203
• 代理人: 陸林輝

本發明涉及藥物技術領域，具體是腺苷和自噬抑制劑聯用在制備結腸癌治療藥物中的應用。本發明優點在于：本發明首次發現腺苷在結腸癌細胞中通過抑制PI3K/Akt/mTOR信號通路誘導自噬發生；從表型發生的順序上看，腺苷誘導的凋亡在先，自噬發生在后。下調自噬相關基因的表達能促進腺苷誘導的結腸癌細胞凋亡的比例，因此腺苷聯合自噬抑制劑(如氯喹或3?甲基腺嘌呤)可以更加徹底地殺傷結腸癌細胞，獲得更好的臨床治療效果。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體地說，是一種生物代謝ATP衍生物：腺苷，以及自噬抑制劑聯用在制備結腸癌治療藥物中的應用。

背景技術

結腸癌是常見的發生于結腸部位的消化道惡性腫瘤。發病率占胃腸道腫瘤的第3位。每年全世界新生病例超過一百萬例，死亡病例約五十萬。發病主要原因是高脂肪食譜和纖維攝入不足。結腸慢性炎癥使腸癌的發生率比一般正常人群高。有結腸息肉者，結腸癌發病率是無結腸息肉者的5倍。家族性多發性腸息肉瘤，癌變的發生率更高。遺傳因素可能也參與結腸癌的發病。盡管手術切除是有效的治療方案，但是術后復發和轉移風險性仍相當地高。術后復發是由于體內殘余癌細胞作怪，或者未將病灶完全切除。在剖腹手術前，常常先進行腫瘤腸腔內化療或直腸癌術前灌腸給藥，可阻止癌細胞擴散，殺傷和消滅癌細胞。術后繼續化療治療，有可能提高結腸癌手術后的5年生存率。對于手術處理不了的或術后為防止轉移的患者，只有再繼續進行化療，其實效果一般不太理想。這就迫切需要我們探尋切實可行的新藥來治療這種頑疾。

腺苷，嘌呤核苷，是生命動力ATP的代謝物之一，參與許多的基本生物學過程，包括了核苷的生物合成和細胞的能量代謝。它廣泛存在于組織、器官以及各個細胞中。腺苷，因ATP的降解而產生，并被釋放到細胞外。在胞內，腺苷也可以進一步被代謝成肌苷和次黃嘌呤。近年來，有越來越多的報道稱腺苷對細胞生長和分化有重要影響。胞外腺苷大體通過兩種不同機制來影響細胞。一個是外援機制。腺苷與細胞膜表面的腺苷受體相互結合，這些受體再募集胞內的各類G蛋白，從而激活各自的信號通路，影響靶細胞。另一個是依靠內在通路發揮生物學活性。細胞膜表面的腺苷轉運體與腺苷直接發生作用，將腺苷攝入細胞內。腺苷在細胞內最終被腺苷激酶轉化成AMP，再影響AMP激活蛋白激酶AMPK的活性。