[發明專利]一種牛磺熊去氧膽酸的應用

在審

• 申請號: 201810851506.1
• 申請日: 2018-07-27
• 公開（公告）號: CN108578415A
• 公開（公告）日: 2018-09-28
• 發明（設計）人: 董政;舒紹群;唐程遠
• 申請（專利權）人: 中南大學湘雅二醫院
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P13/12
• 代理公司: 長沙市融智專利事務所 43114
• 代理人: 盛武生;魏娟

本文描述牛磺熊去氧膽酸(Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)在制備用于治療急性腎損傷向慢性腎臟病轉換的藥物中的用途。TUDCA治療恢復了急性腎損傷后受損的部分腎功能；改善了急性腎損傷后腎小管萎縮，對側腎代償性肥大，腎間質纖維化，腎臟慢性炎癥和小管細胞死亡。進而延緩了急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)向慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的轉換進程，可用于防治AKI向CKD的轉變。

技術領域

本發明屬于化合物應用領域，具體涉及到牛磺熊去氧膽酸的全新用途。

背景技術

急性腎損傷(acute kidney iniury，AKI)是一種常見的腎臟疾病，其特點是腎臟功能快速下降甚至喪失。AKI的病理特征是腎小管上皮細胞的損傷和死亡。在損傷發生后，存活的腎小管細胞經歷去分化，增殖，以取代受損的腎小管上皮細胞并恢復腎小管的完整性。

過去AKI被認為是一種完全可逆的疾病。然而，最近大量流行病學和動物實驗研究表明，在嚴重AKI的情況下，腎小管上皮修復不完全或發生適應不良的修復，使AKI轉歸為CKD(chronic kidney disease，CKD)。所以AKI是慢性腎臟病發生和發展的重要危險因素。

CKD是各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙(腎臟損害病史大于3個月)，包括腎小球濾過率正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常，及影像學檢查異常，或不明原因腎小球濾過率下降(＜60ml/min·1.73m²)超過3個月。其主要病理特點是腎小管萎縮，腎小管間質纖維化和慢性炎癥。打斷AKI轉歸為CKD是降低AKI對患者傷害的一個有利途徑，這就需要一種良好的AKI形成后的處理辦法。然而，AKI目前的防治主要為生物標志物預警來盡早識別并糾正可逆病因，以及采用維持體液平衡，營養支持，防止并發癥及腎臟替代治療的對癥支持治療方案；現有的這些生物標志物預警準確性不高，實用性并不強，導致AKI診出率低，漏診率高；目前仍無特異治療方法，導致AKI死亡率高。

目前，仍缺乏有效防治AKI向CKD轉化的藥物；發現能有效治療AKI，阻止AKI向CKD進展的藥物具有重要的意義。

牛磺熊去氧膽酸((Tauroursodeoxycholic acid，TUDCA)的化學名為2-[[(3α，5β，7β)-3，7-二羥基-24-氧代膽甾烷-24-基]氨基]乙烷磺酸二水合物，臨床主要用于治療膽囊膽固醇結石、原發硬化性膽管炎、原發膽汁性肝硬化和慢性丙型病毒性肝炎等。此外，現有技術還報道了TUDCA在神經保護藥物、避免脊髓損傷后的二次傷害、治療神經退行性疾病(例如肌萎縮側索硬化、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病和/或色素性視網膜炎)等方面的用途。但是，并沒有關于TUDCA在阻止AKI向CKD轉變中的藥物用途的報道。

發明內容

本發明提供了一種TUDCA在制備治療AKI的藥物的全新用途。

一種TUDCA的應用，將其用于制備治療急性腎損傷的藥物。

本發明創新地發現，在急性腎損傷已經形成后，施用TUDCA，可以恢復急性腎損傷后受損的部分腎功能；改善急性腎損傷后腎小管萎縮、對側腎代償性肥大、腎間質纖維化、腎臟慢性炎癥和小管細胞死亡。動物模型研究證實，TUDCA可有效緩解急性腎損傷形成后的進一步惡化至CKD。

現有技術公開了一些在AKI形成前施用一些藥物用于預防AKI形成的方法，這些方法對于一些可預測的AKI是有效的，例如移植，心血管手術和腎毒性藥物等引起的AKI。但對于其他不可預測的AKI，例如創傷(包括缺血再灌注損傷)，敗血癥，心力衰竭和過敏性休克等引起的AKI，這些預防方法存在較多不確定性，臨床適用性以及實用性差。不同于現有的AKI預防方法，本發明處理對象為AKI已經形成的對象。本發明創新地發現TUDCA在AKI形成后可有效緩解其進一步的損傷，還可修復受損腎的部分功能，具有臨床實用價值。