[發(fā)明專利]一種多肽及其應(yīng)用和DPP-Ⅳ抑制劑或降血糖藥物

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810841540.0
• 申請(qǐng)日: 2018-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN110845575B
• 公開（公告）日: 2022-05-31
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 靳艷;葉明亮;晏嘉澤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所
• 主分類號(hào): C07K7/06
• 分類號(hào): C07K7/06;A61K38/08;A61P3/10;A23L33/18
• 代理公司: 沈陽(yáng)科苑專利商標(biāo)代理有限公司 21002
• 代理人: 馬馳

本發(fā)明涉及抑制二肽基肽酶（DPP?Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ）活性及降血糖的一種多肽化合物L(fēng)eu?His?Val?Asp?Pro?Glu?Asn，它的氨基酸序列為L(zhǎng)eu?His?Val?Asp?Pro?Glu?Asn。多肽Leu?His?Val?Asp?Pro?Glu?Asn具有DPP?Ⅳ抑制活性及降血糖活性，作為降血糖藥物先導(dǎo)化合物具有良好的應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn在制備抑制二肽基肽酶(DPP-Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ)及降血糖藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

糖尿病是一種由于體內(nèi)胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足而導(dǎo)致的葡萄糖、蛋白質(zhì)、脂代謝紊亂的綜合癥。

二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ，dipeptidyl peptidaseⅣ)是一種絲氨酸蛋白酶，該酶的底物包括N端第二位是脯氨酸或丙氨酸殘基的多肽。它能從肽鏈N端水解兩個(gè)氨基酸殘基，能快速有效降解胰高血糖素樣肽1(GLP-1,glucagon-like peptide-1),GLP-1是胰島素生成和分泌最有效的刺激劑之一,因此抑制DPP-Ⅳ能增強(qiáng)內(nèi)源性GLP-1的作用,從而提高血液中胰島素的水平,進(jìn)而降低并維持糖尿病人的血糖水平(Bioorg Med Chem.2007,15(7):2715-2735)。并且，GLP-1調(diào)節(jié)胰島素分泌具有嚴(yán)格的血糖濃度依賴性，只有在高血糖條件下GLP-1才會(huì)提高胰島素的分泌水平，故DPP-Ⅳ抑制劑不存在因服藥而引發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)(Best Pract Res ClinEndocrinolMetab.2009,23(4):479-86)

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn在抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖中的應(yīng)用和快速篩選方法；多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn具有DPP-Ⅳ抑制活性及降血糖活性，作為高血糖、II型糖尿病的藥物先導(dǎo)化合物具有良好的應(yīng)用前景。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明以所述多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn為抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖的有效成份。

其具有序列表SEQ ID NO：1中氨基酸序列；多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn為DPP-Ⅳ抑制劑及降血糖藥物的活性成份，其中可添加藥物學(xué)上可接受的載體或輔料。

具有抑制DPP-Ⅳ活性和降血糖活性的多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn來(lái)源于梅花鹿。由于鹿的蛋白庫(kù)不夠完善，總蛋白數(shù)量較少，而牛和鹿的基因同源性超過(guò)90％(SuiZ G,Yuan H M,Liang Z,et al.Talanta,2013,107,189-194.)，因此本實(shí)驗(yàn)選擇牛科(bovine)作為蛋白數(shù)據(jù)庫(kù)。多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn來(lái)源于?？?bovine)蛋白庫(kù)的Beta-Aglobin chain蛋白，含7個(gè)氨基酸殘基，氨基酸序列為L(zhǎng)eu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn，為單鏈線性結(jié)構(gòu)，白色粉末狀，易溶于水，分子量為822Da；對(duì)DPP-Ⅳ活性具有較好的抑制作用，IC₅₀為402±3μM(n＝3，Mean±SD)。

多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn具備DPP-Ⅳ抑制劑所要求的特征：

DPP-Ⅳ抑制肽由至少應(yīng)含有一個(gè)Pro殘基。多肽Leu-His-Val-Asp-Pro-Glu-Asn含有Pro殘基，因此滿足這一影響活性的條件。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：

本發(fā)明首次從鹿茸中獲得并確定了活性化合物的結(jié)構(gòu)，化合物具有較好的抑制DPP-Ⅳ的活性，因此作為治療高血糖、II型糖尿病藥物的先導(dǎo)化合物具有良好的潛力和應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式