[發(fā)明專利]模式識(shí)別受體TREM2在肝癌預(yù)后和治療中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810840310.2
• 申請(qǐng)日: 2018-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN109112214A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 夏景林;張思;楊畢偉;唐文清;苑菲菲;郭夢(mèng)舟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院
• 主分類號(hào): C12Q1/6886
• 分類號(hào): C12Q1/6886;G01N33/574;A61K45/00;A61P35/00
• 代理公司: 上海卓陽(yáng)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 31262
• 代理人: 周春洪

本發(fā)明公開模式識(shí)別受體TREM2在肝癌預(yù)后和治療中的應(yīng)用，具體公開用于預(yù)測(cè)肝癌患者肝癌生存及復(fù)發(fā)的生物標(biāo)記物，以及TREM2作為肝癌靶向治療的新靶點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2在肝癌組織中表達(dá)明顯減低，顯著低于正常組織；肝癌組織中TREM2的低表達(dá)與患者的不良預(yù)后密切相關(guān)，TREM2表達(dá)低的患者總生存時(shí)間和腫瘤進(jìn)展時(shí)間均短于表達(dá)高的患者；在MHCC97H細(xì)胞中激活和過表達(dá)TREM2后，肝癌細(xì)胞增殖能力受到顯著抑制。因此，TREM2可作為預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后的生物標(biāo)記物，可以預(yù)測(cè)肝癌患者生存時(shí)間及復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)TREM2可作為一個(gè)新的治療靶點(diǎn)，可根據(jù)患者TREM2受體水平，進(jìn)行個(gè)性化、精準(zhǔn)化的干預(yù)治療。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及模式識(shí)別受體TREM2在肝癌預(yù)后和治療中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全世界第5大常見惡性腫瘤，高居男性和女性腫瘤死因的第2位和第6位。全球每年HCC新發(fā)病例超過620000例。肝癌起病隱匿、預(yù)后不佳，絕大多數(shù)就診時(shí)已屬中晚期，缺乏有效的根治性治療手段。自2007年索拉非尼被批準(zhǔn)用于晚期肝癌一線治療以來，靶向治療藥物為進(jìn)展期肝癌患者帶來新的希望。然而迄今為止，仍然存在很多需要解決的問題，如索拉非尼僅能延長(zhǎng)2-3個(gè)月晚期肝癌中位生存時(shí)間，能用于腫瘤基因治療的基因太少，近10年里肝癌的靶向治療藥物研究近乎停滯不前。此外，近年來盡管肝癌的病因?qū)W相對(duì)明確，但其發(fā)病機(jī)制和所涉及到的信號(hào)通路、預(yù)后相關(guān)因素尚未充分明確，HCC目前仍缺乏有效的預(yù)后判斷分子和治療靶點(diǎn)。因此，急需尋找指導(dǎo)HCC預(yù)后判斷的新分子標(biāo)記物和治療的新靶點(diǎn)。

近年來機(jī)制研究表明，HCC的發(fā)生歷經(jīng)肝細(xì)胞損傷、反復(fù)修復(fù)再生、炎癥和肝纖維化過程，與炎癥微環(huán)境密切相關(guān)。入侵病原體誘發(fā)的免疫應(yīng)答主要由模式識(shí)別受體(pattern recognition receptors,PRRs)介導(dǎo)。PRR的激活啟動(dòng)了一系列炎癥事件，包括炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)、促炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生等。2001年，一類新型PRR—髓系細(xì)胞觸發(fā)受體(triggering receptors expressed on myeloid cells,TREMs)家族被發(fā)現(xiàn)，屬于免疫球蛋白超家族，由人6p21.1染色體的基因編碼組成。作為TREMs家族研究最多且功能最關(guān)鍵的成員之一，TREM2主要表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等免疫細(xì)胞表面，參與細(xì)胞免疫、吞噬、炎癥調(diào)節(jié)等過程。TREM2基因編碼一條由230個(gè)氨基酸組成的蛋白，該蛋白由一個(gè)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域和一個(gè)缺乏任何信號(hào)模體的胞內(nèi)尾區(qū)構(gòu)成，胞質(zhì)尾區(qū)通過與包含一個(gè)免疫受體酪氨酸活化基序結(jié)構(gòu)的信號(hào)接頭蛋白—DNAX相關(guān)蛋白12(DNAX activating protein 12，DAP12)結(jié)合形成復(fù)合物，介導(dǎo)炎癥信號(hào)傳遞，影響下游PI3K和MAPK信號(hào)通路。目前TREM2的內(nèi)源性配體和激動(dòng)劑尚未發(fā)現(xiàn)，信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制未完全明確。近年來基因篩查結(jié)果證實(shí)，TREM2基因異源體錯(cuò)義突變是阿爾茲海默病、帕金森病、額顳性癡呆和側(cè)索硬化的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，TREM2能夠抑制巨噬細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6等促炎因子從而抑制巨噬巨噬細(xì)胞活性，削弱其對(duì)脂多糖的免疫應(yīng)答。小膠質(zhì)細(xì)胞中TREM2的過度表達(dá)減少了同凋亡神經(jīng)元共培養(yǎng)的細(xì)胞中TNF-α和可誘導(dǎo)的一氧化氮合成酶的表達(dá)。TREM2表達(dá)的抑制使自身免疫性腦脊髓膜炎惡化。這些研究共同表明TREM2在炎癥反應(yīng)中作為一個(gè)炎癥抑制因子存在。TREM2的調(diào)控和表達(dá)一直是眾多研究者尤其免疫學(xué)家和藥學(xué)家所感興趣的，已成為治療炎癥相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的潛在靶點(diǎn)。