[發(fā)明專利]一種4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備和抗腫瘤應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810840307.0
• 申請(qǐng)日: 2018-07-27
• 公開（公告）號(hào): CN108997176B
• 公開（公告）日: 2021-07-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 葉發(fā)青;韓超;程冬華;何琴;吳凱琪;杜旭澤;王學(xué)寶;郭鑫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C311/16
• 分類號(hào): C07C311/16;C07C303/40;C07D213/75;A61P35/00;A61K31/4406;A61K31/18
• 代理公司: 杭州知閑專利代理事務(wù)所(特殊普通合伙) 33315
• 代理人: 張勛斌

本發(fā)明公開了一種4?氯?N?取代苯基?3?磺酰氨基苯甲酰胺類化合物及其制備方法與應(yīng)用，該化合物的結(jié)構(gòu)如通式(I)所示。根據(jù)抗腫瘤活性測(cè)試結(jié)果，這類化合物具有較好的生物活性，其中，活性最佳的化合物Soochow 12對(duì)STAT3高表達(dá)的MDA?MB?231,HCT?116和SW?480都表現(xiàn)出了優(yōu)秀的活性，而對(duì)STAT3非高表達(dá)的L3.6腫瘤細(xì)胞無(wú)生物活性，表現(xiàn)出了極高的選擇性；經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)Soochow 12能夠抑制MDA?MB?231中的STAT3的磷酸化；此外，相比于Niclosamide具有更好的水溶性和優(yōu)秀的生物活性，且更易于合成。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺類STAT3小分子抑制劑及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transduction and activators oftranscription,STAT)家族是一類能夠進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄活化的胞漿蛋白，其能夠?qū)庑盘?hào)傳遞至細(xì)胞核中，進(jìn)而導(dǎo)致相應(yīng)的靶基因進(jìn)行轉(zhuǎn)錄。STAT3是STAT蛋白家族7個(gè)已知成員之一，具有多種重要的功能。研究發(fā)現(xiàn)，STAT3與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，在大約70％的人類實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤(如：乳腺癌，前列腺癌，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，淋巴瘤和白血病等惡性腫瘤)中STAT3都存在異常激活的現(xiàn)象。研究證實(shí)，持續(xù)激活的STAT3會(huì)促進(jìn)抗凋亡信號(hào)和癌細(xì)胞的增殖，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，同時(shí)還會(huì)破壞免疫系統(tǒng)的功能。

此外，又有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)STAT3的活化在受到抑制時(shí)，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，如利用RNA干擾技術(shù)，可抑制結(jié)腸癌細(xì)胞中STAT3的過表達(dá)，促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。由于STAT3的激活可以發(fā)揮免疫抑制作用，因此，抑制其過表達(dá)不僅可以阻斷癌細(xì)胞的異常增殖而發(fā)揮對(duì)抗癌癥進(jìn)程的作用，還可增強(qiáng)對(duì)于癌癥的免疫能力，此特點(diǎn)相較于STAT家族的其他成員而言更適合作為腫瘤治療的研究對(duì)象。因此，STAT3被普遍認(rèn)為是癌癥治療中一個(gè)關(guān)鍵的靶標(biāo)，而近年來(lái)以抑制STAT3相關(guān)信號(hào)通路為目的的抗腫瘤藥物的研究也備受關(guān)注。

氯硝柳胺(Niclosamide,如式一6)是FDA批準(zhǔn)的一種驅(qū)蟲藥，已經(jīng)有50多年的應(yīng)用歷史，具有藥效高和毒性低是其特點(diǎn)。通過對(duì)1500個(gè)上市藥物基于STAT3依賴的細(xì)胞進(jìn)行的雙重?zé)晒馑貓?bào)告基因?qū)嶒?yàn)篩選發(fā)現(xiàn)，其能夠選擇性的抑制STAT3的磷酸化，干預(yù)STAT3信號(hào)通路，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)凋亡等；其對(duì)STAT1、STAT5以及上游激酶JAK及Src的激活不具備明顯的抑制作用。然而，由于其水溶性差和口服利用度低，藥物代謝動(dòng)力學(xué)不理想等缺點(diǎn)，限制了Niclosamide成為抗腫瘤藥物的可能性。此外，Niclosamide因2位羥基的存在而帶來(lái)的去甲基化合成難度，增加制備成本。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺類STAT3小分子抑制劑及其制備和應(yīng)用，該4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺類STAT3小分子抑制劑既能夠保持抑制STAT3信號(hào)通路，又具有較好水溶性的化合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種4-氯-N-取代苯基-3-磺酰氨基苯甲酰胺類化合物，結(jié)構(gòu)如式(I)所示：

式(I)中，R₁獨(dú)立地選自H、甲氧基、三氟甲基、鹵素、硝基、叔丁氧羰基、-COOH中的一個(gè)或者多個(gè)；

X為CH或N；

n為0或1。

具體結(jié)構(gòu)見表1-1：

表1-1 Soochow(SC)及Uentseu(UT)系列化合物的結(jié)構(gòu)