[發明專利]四氫異喹啉類衍生物及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201810838525.0
• 申請日: 2018-07-26
• 公開（公告）號: CN110759901A
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發明（設計）人: 吳勇勇;王超磊;蔡家強;王利春;王晶翼
• 申請（專利權）人: 四川科倫博泰生物醫藥股份有限公司
• 主分類號: C07D413/14
• 分類號: C07D413/14;C07D401/14;C07D498/08;A61K31/4725;A61K31/496;A61P7/02;A61P9/10;A61P13/12;A61P11/06
• 代理公司: 11247 北京市中咨律師事務所
• 代理人: 楊春剛;安佩東

本發明涉及四氫異喹啉類衍生物及其制備方法和用途，尤其涉及式I所示的四氫異喹啉酰胺化合物、該化合物的制備方法、以及該化合物在血栓栓塞性病癥的治療或預防中的用途。

技術領域

本發明涉及四氫異喹啉類衍生物、該化合物的制備方法、以及該化合物在血栓栓塞性病癥的治療或預防中的用途。

背景技術

中風、心肌梗死和深靜脈血栓形成等血栓栓塞性疾病是致殘、致死的重要原因。正常凝血是一個緊密調節的平衡過程，需要保持血液在正常生理條件下的流體的狀態，同時具備迅速在損傷部位形成止血塞的機制，以防止血液流失危及生命。凝血過程可分成三個相互依存的途徑：外在(extrinsic)、內在(intrinsic)、以及共同(common)途徑。其中，凝血因子XIa位于內在凝血途徑的源頭附近，內在凝血途徑的開始和凝血因子XIa的形成(通過凝血酶或XIIa的激活)對維持血凝塊完整性非常重要。但凝血因子XIa對正常止血并不是必需的。有研究表明，增高凝血因子XI的水平與男性的靜脈血栓形成和心肌梗死相關聯，并增加了腦血管以及冠狀動脈病的幾率。因而推斷抑制XIa可以有效地抑制血栓形成并且不會導致顯著出血。

WO2013/055984等專利中公開了多種凝血因子XIa的抑制劑。然而，盡管存在已知的凝血因子XIa抑制劑，但是現有技術中的抑制劑在體內的代謝穩定性、安全等方面依然存在不足。此外，現有技術中的四氫異喹啉類凝血因子XIa抑制劑通常具有溶解性差的缺點，其不利于制劑的制備，并且影響藥物的生物利用度和藥代動力學性質。研究者發現可通過向分子內增加極性基團來增加該類抑制劑的溶解度，然而極性基團的引入又會造成該類化合物的活性、選擇性和/或穩定性急劇下降，毒副作用變大。

因此，人們迫切希望開發出具有改善的溶解度并且具有強的選擇性的XIa抑制效果，藥物代謝穩定性等性質得到改善、毒副作用更小的新型凝血因子XIa抑制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種化合物、其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其作為具有改善的溶解性、強效和安全的凝血因子XIa抑制劑，能夠用于治療或預防血栓栓塞性病癥。

本發明提供了一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、立體異構體、互變異構體、多晶型物、溶劑合物、同位素標記的化合物、代謝物或前藥，其中所述化合物具有式(I)的結構：

其中：

表示單鍵或雙鍵；

R₁在每次出現時各自獨立地選自H、氰基、鹵素和5-6元雜芳基，且多個R₁彼此之間可以相同或不同；

X為CH₂或C＝O；

R₃在每次出現時各自獨立地選自H和羥基，多個R₃彼此之間可以相同或不同，且至少有一個R₃不為H；

Y選自

W選自CR₄、CR_4aR_4b和C(＝O)；

Q選自N、C和CR₂；

R₂、R₄、R_4a和R_4b各自獨立地選自H和C_1-6烷基；

n選自1-12(例如3-12)之間的任意整數，包括端值；優選為3、4、5、6、7和8；

m為1、2、3、4或5的整數，r為0、1或2。

本發明的另一方面提供了一種所述化合物的制備方法，其中包括以下方式：