[發明專利]包含無定形達格列凈的制劑

有效

• 申請號: 201810833742.0
• 申請日: 2014-07-22
• 公開（公告）號: CN108938583B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發明（設計）人: R·斯塔里克;S·貝爾格萊茲;J·格里麥斯;T·斯塔尼奇柳賓;R·格拉海克;L·彼得內爾
• 申請（專利權）人: 桑多斯股份公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K47/32;A61K47/38;A61K31/351;A61P3/10
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 沈曉書;黃革生

本發明涉及包含無定形達格列凈的制劑。本發明屬于制藥工業領域，并且涉及包含至少一種聚合物和達格列凈的無定形固體分散體，包含所述的固體分散體的藥物組合物，其制備方法以及通過所述的方法分別可獲得的固體分散體和藥物組合物。此外，本發明涉及包含達格列凈的吸附物和包含所述的吸附物的藥物組合物，以及其制備方法。最后，本發明涉及固體分散體、吸附物或藥物組合物，其用于治療與降血糖相關的疾病。

本申請為2014年7月22日提交的、發明名稱為“包含無定形達格列凈的制劑”的PCT申請PCT/EP2014/065661的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2016年3月16日，申請號為201480051021.4。

發明領域

本發明屬于制藥工業領域，并且涉及包含無定形達格列凈(dapagliflozin)的藥物組合物，特別是固體分散體和吸附物形式，以及制備它們的方法。此外，本發明涉及所述的藥物組合物在用于治療與降血糖(hypoglycemia)相關的疾病中的用途。

背景技術的描述

糖尿病是代謝性疾病組，其中由于胰腺不能產生足夠的胰島素和/或由于細胞對產生的胰島素不應答而導致患者高血糖。這種高血糖產生典型的癥狀：多尿癥(頻繁排尿)、多飲癥(口渴增加)和多食癥(饑餓增加)。目前存在三種類型的糖尿病，1型糖尿病(1型)、2型糖尿病(2型)和妊娠糖尿病。妊娠糖尿病發生在懷孕婦女中，其會發展成高血葡萄糖水平。1型糖尿病是由于機體無法產生胰島素而引起，因此注射胰島素是必需的。最后，對于2型糖尿病，機體或是抵抗胰島素效應，或是不產生足夠的胰島素以維持正常的葡萄糖水平。在這三種類型的糖尿病中，2型糖尿病是最常見的糖尿病形式，全世界超過1.71億人患有2型糖尿病。

已知鈉-葡萄糖轉運蛋白亞型2(SGLT2)主要在腎近曲小管中表達。而且認為這些蛋白質是主要的轉運體，它們負責腎臟中至少90％的葡萄糖再吸收。

已報到活性藥物成分(API)達格列凈抑制SGLT2。Bristol-Myers Squibb(BMS)和AstraZeneca已經開發并且發布達格列凈丙二醇(也稱為Forxiga或BMS-512148)，口服活性2型鈉葡萄糖共轉運體(SGLT-2)抑制劑。該產品在歐洲指示每天一次治療2型糖尿病，作為膳食和運動組合其它降低葡萄糖的藥物產品包括胰島素的附加，或作為二甲雙胍不耐受患者的單一療法。還在進行研發用于其它適應證(例如1型糖尿病和產生高血糖的其它病癥)。

該化合物還被稱為“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-6-(羥基甲基)烷-3,4,5-三醇”或“(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基芐基)苯基]-6-(羥基甲基)四氫-2H-吡喃-3,4,5-三醇”，如下所示：

過去曾多次嘗試合成達格列凈并且制備其藥物制劑。例如在WO 03/099836 A1中描述了達格列凈的合成。

WO 2008/002824關注(1S)-1,5-脫水-1-C-(3-((苯基)甲基)苯基)-D-葡糖醇衍生物的結晶形式和溶劑化物以及它們與氨基酸的復合物。特別是，其公開了達格列凈的游離酸多晶型晶體結構，例如丙二醇水合物形式。WO 2008/116179涉及包含結晶的達格列凈丙二醇水合物的藥物制劑。WO 2012/163546公開了包含達格列凈和環糊精的藥物組合物，該組合物是包合物形式。WO 2013/079501公開了結晶的達格列凈水合物及獲得它的方法。

Bristol-Myers Squibb(BMS)和AstraZeneca還開發了達格列凈和二甲雙胍的固定劑量組合用于2型糖尿病。WO 2011/060290公開了制備包含達格列凈和二甲雙胍組合的速釋制劑的方法。