[發明專利]一種五環三萜類化合物及其衍生物和應用

有效

• 申請號: 201810829415.8
• 申請日: 2018-07-25
• 公開（公告）號: CN108840899B
• 公開（公告）日: 2020-11-10
• 發明（設計）人: 戚建華;邊凌林;程麗紅
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07J63/00
• 分類號: C07J63/00;A61K31/56;A61K31/58;A61P25/28;A23L33/10
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 趙杭麗

本發明提供一種五環三萜類化合物及其衍生物，該五環三萜類化合物及其衍生物不僅具有顯著的擬神經生長因子活性，而且是能夠通過血腦屏障的小分子化合物。因此，以本發明提供的五環三萜類化合物及其衍生物添加藥學上可接受的載體，可制備預防、治療老年癡呆癥(特別是阿爾茨海默病)等神經退行性疾病的藥物。或者以五環三萜類化合物及其衍生物作為活性成分，添加食品上可接受的載體，制備預防、治療老年癡呆癥等神經退行性疾病的食品。本發明提供的五環三萜類化合物及其衍生物還可以在制備預防及治療神經退行性疾病或者改善認知、學習記憶能力的食品和藥品中獲得應用。結構通式如式(Ⅰ)所示：

技術領域

本發明屬于化學制藥領域，涉及五環三萜類化合物，具體涉及一種五環三萜類化合物及其衍生物和應用。

背景技術

隨著社會快速發展以及人類生活水平和醫療衛生保健的巨大改善，人類壽命延長，老齡化進程逐步加快，人口日趨老齡化已經是一個全球性問題。

國家統計局發布的第六次全國人口普查主要數據顯示，截至2010年11月1日，我國總人口為13.4億人。其中60歲以上人口達到1.78億，占全國總人口的13.26％，比2000年上升2.93％；65歲以上人口達到1.19億，占全國總人口的8.87％，比2000年上升1.91％，是全球唯一的老年人口超過一個億的國家。預計到2035年，我國將成為全球人口老齡化程度最高的國家。

隨著老齡化進程的加快，老年性癡呆的患病率也明顯升高,已成為導致成年人死亡的第四位主要原因,僅次于心臟病、癌癥、中風，成為嚴重威脅老年人健康的頑癥。

根據病因，老年癡呆主要分為三大類：1)腦變性疾病引起的癡呆即阿爾茨海默病性癡呆(Alzheimer’s disease,AD)，又叫老年性癡呆；2)腦血管病引起的癡呆即血管性癡呆(Vascular dementia，VD)；3)混合型癡呆。迄今為止，AD的確切病理機制尚不清楚，尚無能夠治愈癡呆癥或者改變其病程發展的方案，目前所采用的治療方法主要是盡量減輕疾病過程中所出現的包括精神癥狀在內的各種癥狀，延緩癡呆癥的進一步發展。因此，研究和開發有效的預防治療老年性癡呆藥物已成為全世界迫切需要解決的醫學問題，不僅有重要的科研價值，而且具有潛在的巨大的經濟和社會意義。

現階段治療AD的藥物種類甚多，主要有膽堿能藥，其中乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase,AChE)抑制劑，主要上市的藥物有他克林(tacrine)、酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)、石杉堿甲(huperzine A)、多奈哌齊(donepezil)等；β、γ分泌酶抑制藥；腦代謝調節劑，如長春胺、尼莫地平、腦益嗪；影響自由基代謝的藥物，如維生素C、維生素E等。然而上述這些藥物只能暫時改善認知功能，并不能阻止和延緩神經退行性病變的進展。而且，長期服用療效逐漸降低，并且有較強的副作用。因此，開發抗腦衰老和預防老年癡呆的新藥物，已成為目前研究的焦點。

研究表明，腦的神經細胞死亡和神經系統功能下降是導致認知功能障礙的主要原因。神經生長因子(nerve growth factor，NGF)是人類最早發現的一種對神經的生長、發育、分化和功能保持等方面有重要調控作用的生物活性蛋白，也是最重要的神經營養因子。特別是在神經系統疾病過程中，NGF對神經細胞和神經再生都有重要的保護作用。對神經萎縮、神經變性、外傷修復等神經疾病的治療有顯著效果。研究發現，NGF一定程度可阻止AD進展，其促進神經生長和神經保護作用是長期的研究熱點。然而，NGF是一個由100多個氨基酸組成的蛋白；由于分子量大和極性強等原因，不能通過血腦屏障，并且難以大規模制備等諸多因素，局限了它的實際臨床應用。目前，除腦內手術直接投藥之外還沒有找到更好的治療方法。因此，尋找具有類似NGF活性或能增強NGF活性并且能通過血腦屏障的小分子化合物就成為了研究熱點。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種五環三萜類化合物及其衍生物，該五環三萜類化合物及其衍生物不僅具有顯著的擬神經生長因子活性，而且是能夠通過血腦屏障的小分子化合物。