[發明專利]一種6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及其下游產品的合成方法

有效

• 申請號: 201810827151.2
• 申請日: 2018-07-25
• 公開（公告）號: CN108794470B
• 公開（公告）日: 2020-06-26
• 發明（設計）人: 張銳豪
• 申請（專利權）人: 上海畢得醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 南京九致知識產權代理事務所(普通合伙) 32307
• 代理人: 嚴巧巧

本發明公開了一種6?肼基?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶及其下游產品的合成方法，涉及有機化工中間體合成技術領域；6?肼基?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶的合成方法先以便宜易得的2,6?二氯?3?吡啶甲醛和水合肼為原料，得到6?肼基?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶，再進一步利用6?肼基?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶合成其下游產品6?溴?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶；本發明解決了現有技術中制備6?溴?1H?吡唑并[3,4?b]吡啶原料貴和收率低的問題，該路線反應條件溫和，后續操作簡單，對環境友好，以較高的收率和高純度制得產品，且適用于工業化工藝放大。

技術領域

本發明涉及有機化工中間體合成技術領域，具體涉及一種6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法及其制備6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法。

背景技術

吲唑，也稱苯并吡唑或異吲酮，是一種芳香族化合物。近年來，吲唑衍生物被發現具有廣泛的生物活性，比如抗炎癥、抗HIV、抗高血壓，抗微生物和抗腫瘤的活性。吲唑骨架被應用于構建多種具有藥物活性的分子或抑制劑，具有很強的藥理學意義。如含有吲唑骨架的帕佐帕尼、阿西替尼和尼拉帕利等藥物已被批準用于治療癌癥。相關文獻還報道吲唑類衍生物被應用于治療抑制蛋白激酶的疾病等。因此，吲唑類衍生物具有潛在藥用價值和廣闊的市場前景。

化合物6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶就屬于氮雜吲唑類衍生物。目前合成6-溴 -1H-吡唑并[3,4-b]吡啶報道文獻很少，如下式所示：

此方法是以3-氨基吡唑和丙炔酸甲酯為原料，在醋酸溶劑中，生成1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-醇；然后再和三溴氧磷回流反應，生成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，兩步收率為25％。后處理過程中，因三溴氧磷產生了大量廢液，對環境不友好，增加了廢液處理成本。且第二步反應需要柱層析，使其難以實現工業化放大生產。一些其它的6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法，通常原料價格昂貴，并且需要進行多步反應，反應條件需要極高的溫度控制，不便于工業化放大生產。

因此開發一種對環境友好，且能高效合成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶化合物的合成方法的研究具有重要的意義。

發明內容

本發明目的在于提供一種6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，再通過6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶進一步合成6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的方法，解決現有技術中終產物6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶反應收率低、不宜放大的技術缺陷。

為達成上述目的，本發明提出如下技術方案：

一種6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路線如下：

具體合成步驟為：在室溫條件下，化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼在有機溶劑中攪拌反應0.5-1h后，升溫至回流過夜，經冷卻過濾，得到化合物(2)6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶；所述有機溶劑的用量至少使得化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛完全溶解。

進一步的，所述化合物(1)2,6-二氯-3-吡啶甲醛和水合肼的摩爾比為 1:(4-6)。

進一步的，所述有機溶劑包括正丁醇、叔丁醇和DMF中的一種或多種。

本發明還提供一種基于上述6-肼基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶合成方法的下游產品，包括6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶。

所述6-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶的合成方法，其合成路線如下：

具體合成步驟如下：