[發明專利]一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法

在審

• 申請號: 201810818400.1
• 申請日: 2018-07-24
• 公開（公告）號: CN108947971A
• 公開（公告）日: 2018-12-07
• 發明（設計）人: 趙潔;成佳
• 申請（專利權）人: 湖南華騰制藥有限公司
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法，該方法通過酸堿處理再進行重結晶，重結晶所用溶劑為N，N?二甲基乙酰胺?環己醇混合溶劑體系，通過該精制方法，能使待精制的三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物粗品的HPLC純度從98％提升到99.5％以上，并且該精制方法操作簡單、周期短、單雜含量可控。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別涉及一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法。

背景技術

中國專利CN 2018106587737報道了一種式(I)所示的三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物：

其最后一步的制備方法如圖1所示，

上述反應容易產生一個雜質，其結構如下式(II)所示：

其中，R₁、R₂獨立地選自H或者OH，R₃、R₄獨立地選自H或者CH₂Cl,

優選地，式(I)化合物的結構式選自如下之一：

化合物1的雜質：

其結構通過核磁共振氫譜和質譜確認：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.95(d,1H),6.74(d,1H),6.47(s,1H),4.69(brs,1H),4.20(s,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝455(M+H)+。根據專利中報道的后處理方法，所得產品純度為98.6％，式(II-1)所示的雜質的含量為0.23％～0.34％。

化合物2的雜質：

其結構通過核磁共振氫譜和質譜確認：¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm8.02(s,1H),7.91(d,1H),7.70(d,1H),7.53(d,1H),7.14(s,1H),6.92(s,1H),6.71(s,1H),6.42(s,1H),4.69(brs,1H),4.20(s,2H),1.68(s,3H)；ESI/MS：m/z＝455(M+H)+。根據專利中報道的后處理方法，所得產品純度為98.2％，式(II-2)所示的雜質的含量為0.21％～0.33％。

雜質的含量不符合一般藥品質量標準中有關單雜含量低于0.1％的要求。而且，由于雜質含量過高，在藥物的質量研究過程中，必須對式(II)所示的雜質進行相關毒理實驗研究，從而會大大增加藥物研發的成本和風險。

發明內容

本發明提供了一種三氟甲基取代的咪唑二酮類衍生物的精制方法，目的是解決產品純度低，主要雜質式(II)化合物含量過高的問題。

本發明的目的是通過如下步驟實現的：

步驟1)將式(I)化合物粗品加入到有機溶劑中，通入氯化氫氣體，攪拌2～8h,體系溫度為20～60℃；

步驟2)冷卻至室溫，加入水，萃取，分出水相，棄去有機相；

步驟3)向水層加入氫氧化鈉，加入有機溶劑萃取，分出有機相；

步驟4)向有機相加入活性炭，加熱攪拌1～5h,過濾，除去活性炭；

步驟5)濃縮除去有機溶劑，剩余物用N，N-二甲基乙酰胺-環己醇混合溶劑體系進行重結晶，過濾，干燥，得到式(I)的純品。