[發明專利]以四氟硼酸的離子液體為氟源催化合成4-氟代四氫吡喃衍生物的方法

有效

• 申請號: 201810812930.5
• 申請日: 2018-07-23
• 公開（公告）號: CN108997287B
• 公開（公告）日: 2021-12-28
• 發明（設計）人: 高子偉;王蕓蕓;蘇潔;張偉強;簡亞軍;孫華明;張國防
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學;寧夏師范學院
• 主分類號: C07D309/08
• 分類號: C07D309/08;C07D409/04;C07D407/04
• 代理公司: 西安永生專利代理有限責任公司 61201
• 代理人: 高雪霞

本發明公開了一種以四氟硼酸的離子液體為氟源催化合成4?氟代四氫吡喃類化合物的方法，以二氯甲烷為溶劑，5?磺基水楊酸和二氯二茂鈦雙酸體系為催化劑，1?丁基?2,3?二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽為氟源，使高烯丙醇類化合物與芳香醛在溫和條件下發生Prins環化反應，制得4?氟代四氫吡喃類化合物。本發明操作步驟簡單，條件溫和，催化劑用量少，成本低，底物適用性較廣，目標化合物產率高，可廣泛應用于酸性反應條件下4?氟代四氫吡喃類化合物的制備。

技術領域

本發明屬于氟代四氫吡喃類化合物的合成技術領域，具體涉及一種以1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽作為氟源，高烯丙醇類化合物和芳香醛作為反應底物，常溫條件下，以5-磺基水楊酸與二氯二茂鈦混合物為催化劑，合成4-氟代四氫吡喃類化合物的方法。

背景技術

四氫吡喃衍生物是一類很重要的含氧雜環化合物，其結構廣泛存在于天然藥物分子的結構中，是一類合成香精香料以及許多天然產物的重要中間體，具有廣泛的生物活性以及藥用價值。4-氟代四氫吡喃類化合物因其分子中引入了氟原子從而達到了同時調節藥物的電子效應、親油性能以及空間效應的作用，這些都能對藥物的藥效學和藥代動力學特性產生決定性的影響。而天然藥物分子結構中直接含氟原子的化合物較少，因此發展一種高效溫和的合成4-氟代四氫吡喃類化合物方法，在有機合成領域和制藥領域一直是人們關注的課題。

目前，4-氟代四氫吡喃類化合物主要是通過Prins環化反應得到，通常使用以下幾種氟代策略：(1)利用氟化氫的離子液體作為氟源；(2)三氟化硼乙醚溶液作為氟源、三氯化鋁作為路易斯酸催化得到；(3)四氟硼酸的乙醚溶液作為氟源；(4)四氟化鈦既作為氟源又作為路易斯酸催化得到4-氟代四氫吡喃類化合物。但這些方法都存在催化劑用量大、毒性大等缺陷，且當用氟化氫的離子液體作為氟源時，由于氟化氫通常成氣體狀態，需將氟化氫和一些堿性的胺混合形成化合物以達到穩定氟化氫的目的，這就不利于對反應環境有酸性要求的Prins環化反應順利進行。因而，尋找一種條件溫和、安全高效的4-氟代四氫吡喃衍生物的合成方法是非常有必要的。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于克服現有4-氟代四氫吡喃類化合物合成方法存在的缺陷，提供一種以1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽作為氟源、雙酸協同催化合成4-氟代四氫吡喃類化合物的方法，該方法反應條件溫和、催化劑用量少、反應時間短、安全高效。

解決上述技術問題所采用的技術方案是：以二氯甲烷為溶劑，5-磺基水楊酸和二氯二茂鈦為催化劑，1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽為氟源，將高烯丙醇類化合物與芳香醛在常溫條件下反應4～6小時，得到4-氟代四氫吡喃類化合物。

上述的高烯丙醇類化合物為式中R₁代表CH₃、Cl或Br。

上述的芳香醛為2-噻吩甲醛、2-呋喃甲醛、5-甲基糠醛或肉桂醛，式中R₂～R₆各自獨立的代表硝基、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、氟、氯、溴、碘中任意一種。

上述合成方法中，所述芳香醛與高烯丙醇類化合物的摩爾比為1:1.1～1.5，5-磺基水楊酸的加入量是芳香醛摩爾量的25％～35％，二氯二茂鈦的加入量是芳香醛摩爾量的8％～12％，1-丁基-2,3-二甲基咪唑鎓四氟硼酸鹽的加入量是芳香醛摩爾量的1.5～2.5倍。