[發(fā)明專利]一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201810805163.5
• 申請(qǐng)日: 2018-07-20
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN108567746B
• 公開(kāi)（公告）日: 2020-12-18
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐赟;明從梅;李玲玲;周升永;李貞;高葦
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海海尼藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/19
• 分類號(hào): A61K9/19;A61K47/26;A61K38/58;A61P7/02
• 代理公司: 廣州科沃園專利代理有限公司 44416
• 代理人: 鐘小敏

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法。本發(fā)明提供的適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法是在溫度為15～20℃的條件下溶解和過(guò)濾，比伐蘆定采用少量多次的方式添加到甘露醇溶液中，每次添加量為40～60g/次，NaOH溶液的滴加速度控制在5～7ml/s，接著按照特定的冷凍干燥工藝進(jìn)行干燥，即得。本發(fā)明制備得到的注射用比伐蘆定具有外觀光潔平整，復(fù)溶時(shí)間短，雜質(zhì)低，凍干水分含量不超過(guò)2.0％，穩(wěn)定性好的優(yōu)點(diǎn)，是一種較為理想的注射用比伐蘆定的制備工藝。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法。

背景技術(shù)

比伐蘆定是一特異的可逆性凝血酶直接抑制劑，可通過(guò)特異性結(jié)合于凝血酶催化位點(diǎn)的陰離子部位而直接抑制凝血酶的作用。比伐蘆定于美國(guó)Medicines公司在2000年12月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，商品名為規(guī)格為250mg，給藥方式有靜脈推注與靜脈滴注。其分子信息如下：

分子式：C₉₈H₁₃₈N₂₄O₃₃

分子量：2180.29

其化學(xué)名稱為：D-苯丙氨酰-L-脯氨酰-L-精氨酰-L-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-甘氨酰-L-天冬酰胺酰-甘氨酰-L-天冬氨酰-L-苯丙氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-異亮氨酰-L-脯氨酰-L-谷氨酰-L-谷氨酰-L-酪氨酰-L-亮氨酸。

結(jié)構(gòu)式：

比伐蘆定作為一種抗凝劑應(yīng)用于正在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTCA)的不穩(wěn)定型心絞痛患者的治療，以及正在接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)的患者，也可用于接受PCI的HIT/HITTS患者或高危人群。比伐蘆定通過(guò)特異性結(jié)合于凝血酶催化位點(diǎn)的陰離子部位而直接抑制凝血酶的作用。凝血酶是一系列絲氨酸蛋白水解酶，在血栓形成過(guò)程中起著重要的作用，能夠?qū)⒗w維蛋白原分解為纖維蛋白單體，將活性因子X(jué)III活化為因子X(jué)IIIa，并能使纖維蛋白成為共價(jià)交叉連接結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到穩(wěn)定血栓的目的。凝血酶還能夠激活因子Ⅴ和因子Ⅷ，進(jìn)一步促進(jìn)凝血酶生成，激活血小板，刺激其聚集和顆粒釋放。比伐蘆定與凝血酶的結(jié)合是可逆的，當(dāng)凝血酶逐漸水解斷開(kāi)比伐蘆定多肽順序中Arg3和Pro4之間的肽鍵時(shí)，凝血酶活性位點(diǎn)的功能即可恢復(fù)。

目前，對(duì)于比伐蘆定的研究有集中在制備工藝的優(yōu)化，如配制工藝、凍干工藝等，如CN102813908B、CN104146969A、CN107823149A、US7582727B1、US7985733B1；也有通過(guò)對(duì)原研處方的改變，以期得到的注射用比伐蘆定具有更高的純度、穩(wěn)定性及臨床用藥安全性，如CN104888207B、CN107669622A；03)對(duì)注射用比伐蘆定成品相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行控制等，如US7598343B1。

然而，目前的比伐蘆定制備工藝的優(yōu)化方案基本不能適用于大生產(chǎn)，例如專利CN102813908A使用的退火工藝，在小試試驗(yàn)中可較好控制，但在大生產(chǎn)中由于設(shè)備性能情況及批量的擴(kuò)大，則較難實(shí)施；而且目前制備得到的比伐蘆定雜質(zhì)含量較高，副作用較大，不能滿足臨床的要求。另外，對(duì)于原研處方的更改，會(huì)增加藥物的安全隱患。

因此，研究和開(kāi)發(fā)出一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)、純度高的注射用比伐蘆定的制備工藝仍是目前亟需解決的難題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，本發(fā)明的目的在于提供一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法，以解決以上缺陷。

本發(fā)明提供了一種適于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的注射用比伐蘆定的制備方法，包括以下步驟：

S1稱取氫氧化鈉，加入溫度為15～20℃的注射用水，配制成濃度為0.1～2mol/L的NaOH溶液；