[發明專利]一種基于低頻超聲響應的靶向熒光脂質體及其制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810802667.1
• 申請日: 2018-07-20
• 公開（公告）號: CN108888782A
• 公開（公告）日: 2018-11-27
• 發明（設計）人: 劉紅梅;吳昊晗;武昊;甘珍
• 申請（專利權）人: 廣東省第二人民醫院
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22;A61K31/519;A61K47/54;A61K47/62;A61K47/69;A61K49/00;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 北京市誠輝律師事務所 11430
• 代理人: 范盈

本發明提供一種基于低頻超聲響應的靶向熒光脂質體及其制備方法和應用。具體提供了一種主動靶向的載藥熒光聲學脂質體，所述載藥熒光聲學脂質體由二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、膽固醇(CHO)、聚乙二醇修飾的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE?PEG)和DSPE?PEG?iRGD組成的脂質雙分子層膜以及包載在聲學脂質體內的藥物和熒光劑構成。所述藥物選自甲氨蝶呤(MTX)，所述熒光劑選自吲哚菁綠(ICG)，所述DSPE?PEG中的聚乙二醇(PEG)選自PEG₁₀₀₀?PEG₃₀₀₀。

技術領域

本發明屬于醫療診斷治療領域，具體涉及一種基于低頻超聲響應的類風濕關節炎診療一體化熒光脂質體及其制備方法。

背景技術

類風濕關節炎(RA)是一種以關節滑膜炎、血管翳新生、骨破壞為基本病理改變的的高度致殘性自身免疫性疾病，其治療首選藥甲氨蝶呤(MTX)因有肝功損害、骨髓抑制等副作用常導致臨床干預停止而發展為難治性RA。如何改進治療方法，優化治療手段，從而提高R A病變關節MTX藥物濃度，增強MTX治療效果，同時降低全身副作用，是RA治療的難點問題。

隨著對RA用藥副作用認識的逐漸深入，以及控釋技術和納米載藥技術的發展，人們逐漸將控釋技術和納米載藥技術應用于RA治療。但以往研究方案均存在各方面的弊端：例如關節腔注射混合有普通脂質微泡的MTX后利用超聲微泡破泡技術聯合MTX對RA動物模型進行治療，超聲微泡破泡技術可促進滑膜細胞的藥物攝取，從而提高抗炎療效。但是患者對關節腔穿刺依從性差，且RA常為多關節病變，關節腔穿刺操作更加困難，也增加了關節腔感染的幾率。為了實現既能避免關節腔內穿刺注射又能增加藥物局部濃聚的效果，有學者構建了載MT X的金納米顆粒，經靜脈注射后通過納米顆粒的被動滯留效應，實現在病變部位的聚集，并聯合激光促進藥物釋放進行RA治療，獲得了良好的效果；但治療過程中，光熱效應促進藥物釋放的溫度難以控制、藥物聚集程度無法監測，治療效果也得不到及時反饋。

因此，非關節腔穿刺情況下實現病變關節的精準、靶向用藥，并且可視化評估療效以指導臨床調整治療方案從而實現有效的治療干預，是優化RA治療策略、改善RA治療效果亟待解決的關鍵問題。急切需要探索一種更為無創、簡便、有效的治療RA的方法。

發明內容

針對現有技術存在的缺陷和空白，本發明所要解決的技術問題是：如何實現RA影像學引導下的超聲定點藥物控釋、可視化靶向治療RA及療效監測。

聲學脂質體相比于普通載藥脂質微泡，既具有高載藥量的特點，又具有良好的聲學響應性能。而低頻超聲對載藥聲學脂質體的藥物控釋、促進藥物的滲透具有顯著優勢，不僅兼有無創、穿透力強的特點，還可以實現能量聚焦，而且研究表明低頻超聲(LFUS)可以在聲學脂質體表面產生空化效應，在提高脂質體磷脂膜的通透性增加藥物釋放的同時超聲還可以打開組織屏障提高生物膜的通透性，增加藥物向組織的滲透。聲學脂質體這種載藥體系兼具了載藥量高、超聲響應性能好、可超聲控釋三重優勢，這些都將為進一步實現聲學脂質體藥物控釋提供了良好的基礎。

整合素ανβ3作為一種血管生成的生物標記，在活化的內皮細胞中呈高表達狀態。研究表明，在類風濕關節炎的早期即可出現血管的新生，致使活化的單核細胞招募遷移至滑膜，并且增殖形成血管翳；并且有研究表明，通過αvβ3整合素抑制劑來阻斷關節炎發生過程中的血管新生可以明顯地降低滑膜的炎癥并可增加內皮細胞的凋亡，最終抑制了類風濕關節炎的進展。而基于熒光聲學脂質體的近紅外成像作為一種新穎的成像模式，越來越引起人們的關注，在650nm-900nm的近紅外波段，它具有組織低吸收率和低散射率的優點，大大增加了近紅外成像的敏感性；同時，通過構建特異地靶向熒光載MTX聲學脂質體，可以獲得更高特異性的治療效果，通過無創分子成像更加特異地探測出疾病在細胞水平的分子變化，能夠更加精確的對疾病的變化過程實現監測。