[發明專利]靶向Hsp60的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制備及應用

有效

• 申請號: 201810794363.5
• 申請日: 2018-07-19
• 公開（公告）號: CN108997426B
• 公開（公告）日: 2020-11-13
• 發明（設計）人: 李悅青;趙偉杰;李廣哲;吳茜茜;董伊;王柳;郭修晗
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07F9/655
• 分類號: C07F9/655;A61P35/00
• 代理公司: 大連理工大學專利中心 21200
• 代理人: 溫福雪;侯明遠

本發明公開了一類靶向Hsp60的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制備及應用。該類衍生物的制備方法簡單易行、成本低。本發明設計、合成一系列新型具有抗腫瘤活性的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物對乳腺癌細胞及肝癌細胞具有明顯的抑制和殺傷作用并對正常肝細胞無明顯抑制作用，本發明開發了靶向Hsp60選擇性的抗腫瘤細胞增殖的黃酮烷氧基氨基磷酸酯類衍生物，其在制備抗腫瘤藥物領域具有很好的實用價值和應用前景。

技術領域

本發明涉及一類藥物化合物，尤其涉及一類靶向Hsp60的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物、制備及應用。

背景技術

黃酮類化合物屬于一類十分重要的多酚類化合物，黃酮在水果、蔬菜中含量豐富，具有多種生理活性。黃酮類化合物對于高血壓及其他心血管疾病、炎癥、糖尿病、免疫系統疾病等危害人類健康的疾病具有巨大的治療價值及潛力。此外，該類化合物在預防肝癌、前列腺癌、結腸癌以及淋巴母細胞性白血病等不同類型的癌癥中具有較好的效果。其中，白楊素可以通過誘導細胞凋亡以及減少炎癥抑制腫瘤細胞生長和增殖。具有“植物雌激素”之稱的大豆異黃酮也是一種抗氧化劑，可以保護細胞免受在正常代謝過程中氧化產生的自由基的損傷。黃酮類化合物豐富的生理活性引起了人們極大的研究興趣，但同時這類化合物也存在著由于自聚集作用造成的溶解性差、難以被機體吸收代謝等亟待解決的問題。氨基磷酸酯前藥修飾技術改善了藥物在體內的代謝動力學過程(吸收、分布、轉運及代謝)，該類藥物的生物利用度及對于病變部位的靶向性得到有效提高、半衰期延長，毒副作用有所降低，同時核苷單磷酸化產物在胞內的釋放水平增加。本發明設計、合成一系列新型具有抗腫瘤活性的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物，該類衍生物對乳腺癌細胞及肝癌細胞具有明顯的抑制和殺傷作用，并對肝癌細胞及正常肝細胞具有良好的選擇性，本發明開發了靶向Hsp60的選擇性抗腫瘤細胞增殖的黃酮烷氧基氨基磷酰胺類衍生物。

發明內容

本發明提供一類靶向Hsp60的選擇性抗腫瘤細胞增殖的黃酮烷氧基氨基磷酰胺類衍生物及其制備方法。

本發明的技術方案：

靶向Hsp60的黃酮烷氧基氨基磷酸酯衍生物的結構式如通式Ⅰ或II或III：

其中：R₁選自H、甲基、異丙基和異丁基；R₂、R₃、R₄、R₅均選自H、羥基、甲氧基和乙酰氧基，三者相同或不同；m為2～6；n為1～4；

上述通式Ⅰ所示的黃酮磷酰胺衍生物的制備方法，步驟如下：

步驟1)在三乙胺試劑存在下，二氯磷酸苯酯與溴代烷基醇、氨基酸甲酯鹽酸鹽進行取代反應，-83～-30℃反應0.5～2h后，升至室溫繼續反應8～24h，得化合物Ⅳ；二氯磷酸苯酯、溴代烷基醇、三乙胺與氨基酸甲酯鹽酸的摩爾比為1:1～3:1～3:1～3；

步驟2)在無機堿試劑存在下，化合物Ⅳ與化合物V進行取代反應，得化合物Ⅰ；

所述的無機堿試劑為碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉中的一種或兩種以上混合。

上述通式Ⅱ所示的黃酮磷酰胺衍生物的制備方法，步驟如下：

步驟1)化合物VI與四丁基氫氧化銨試劑按照摩爾比1:1～2混合反應，反應溫度為15～35℃，反應時間為8～24h，得到化合物VII；

步驟2)在無機堿試劑存在下，化合物VII與溴代烷基醇按照摩爾比為1:1～10混合反應，反應溫度為10～60℃，反應時間為5～30h，進行取代反應，得到化合物VIII；