[發明專利]青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201810794331.5
• 申請日: 2018-07-19
• 公開（公告）號: CN108771675A
• 公開（公告）日: 2018-11-09
• 發明（設計）人: 楊波;梁婧;劉滿朔;廖榮強;秦琪;呂品;廖霞俐;高傳柱;趙榆林
• 申請（專利權）人: 昆明理工大學
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61K47/69;A61K47/22;A61P35/00;A61P33/06
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本發明提供了一種青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物，其含有青蒿素類藥物與開環葫蘆脲，其中青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的摩爾比為2:1～8:1，采用溶劑包合法制得；本發明利用開環葫蘆脲的柔性分子空腔，與青蒿素類藥物形成很好的匹配,利用開環葫蘆脲的良好水溶性大大增強青蒿素類藥物的水溶性，便于青蒿素系列物液體制劑的形成；本發明提供的方法制得的包合物水溶性好，穩定性高，同時，制備方法簡單、條件溫和且易于操作，可應用于青蒿素系列物新制劑的開發，具有潛在的實際應用價值。

技術領域

本發明屬于制藥技術領域，具體涉及青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物及其制備方法。

背景技術

近年來的研究發現，青蒿素系列物可以較好的殺死癌近年的統計資料表明世界每年將近有300萬人死于瘧疾，尤其是非洲的發病率極高，因此對青蒿素的需求量較大。目前藥用青蒿素是從中藥青蒿中分離獲得，經實驗測定，揭示了青蒿素分子內含有內過氧化物基團，此基團為殺滅瘧原蟲所必須。1973年通過青蒿素的化學修飾，制成了雙氫青蒿素，該衍生物較穩定，且療效更強，因此青蒿素系列物，如青蒿素，雙氫青蒿素，蒿甲醚，蒿乙醚及青蒿琥酯對瘧原蟲及腦內瘧疾都有效。世界衛生組織(WHO)宣布使用青蒿素的聯合療法(ACT)，挽救了80多個國家100多萬人的生命，因在發現青蒿素過程中的關鍵作用，屠呦呦被授予2015年諾貝爾醫學獎。

青蒿素通過使細胞凋亡的方式殺滅癌細胞，同時對正常細胞沒有損傷。有研究顯示：青蒿素對腫瘤血管生長因子有一定的影響，青蒿素有廣譜抗癌活性。但是，青蒿素類藥物對高溫較為敏感，溫度高于60℃時將使青蒿素完全分解，且水溶性差，生物利用度低，使其不能較好的運輸到病灶部位，因此開發一種水溶性好，生物利用度高的青蒿素系列物具有重要的現實意義。

雙氫青蒿素等已有人使用環糊精及其衍生物對其進行包合，其包結常數僅有200-300，結合率低且包結不緊密；同時環糊精及其衍生物不耐強酸強堿，在人體強酸性環境下如胃酸中易分解，導致包合物不穩定；故包合青蒿素類藥物的超分子載體穩定性仍待提高。

發明內容

本發明的目的在于提供一種溶解性好、結合常數高的青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物，該包合物含有青蒿素類藥物與開環葫蘆脲，其中青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的摩爾比為2:1～8:1，采用溶劑包合法制得。

所述青蒿素系列物為雙氫青蒿素、青蒿素、蒿甲醚中的一種，具有如下所示結構：

所述開環葫蘆脲，溶解性能好可使不溶性的藥物分子增溶，由于其結構的特殊性，使其具有良好的柔性，可以適應藥物分子的大小來調整空腔的尺寸。其結構為：

本發明所述的開環葫蘆脲的合成方法參照已有的文獻方法進行(Da M,Nat Chem,2012,4:503-510)，分為三步反應，首先從單體合成二聚體，從二聚體到四聚體后再到六聚體。

本發明另一目的是提供青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物的制備方法，將開環葫蘆脲溶解于水中制得水溶液；然后將青蒿素類藥物與有機溶劑的混合物加入到開環葫蘆脲的水溶液中，在20～40℃條件下避光攪拌反應25～72h后，過濾，減壓干燥后即得青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合物，其中青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的摩爾比為2:1～8:1。

所述有機溶劑為乙醇、甲醇、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、異丙醇、氯仿、四氫呋喃中的一種。

本發明使用相溶解度法來測青蒿素類藥物與開環葫蘆脲的包合常數。根據Higuchi Connors(Higuchi T,Adv Anal Chem Instr,1965,4:117-212)中所述的方法使用相溶解度曲線法測定包合常數和增溶效果。