[發明專利]多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物的制備方法及用途

有效

• 申請號: 201810790413.2
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108863992B
• 公開（公告）日: 2021-12-17
• 發明（設計）人: 劉天軍;張燕;毛麗娜;洪閣
• 申請（專利權）人: 中國醫學科學院生物醫學工程研究所
• 主分類號: C07D305/14
• 分類號: C07D305/14;A61P35/00;A61K47/54;A61K31/337
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本發明公開了一種多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物、含多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物的藥物制劑、制備方法及用途。所述的多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物具有下述結構：本發明的多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物水溶性好，在水溶液及碳酸氫鈉水溶液中可完全溶解，且制備方式簡單、快速、收率高，適用于大規模的工業化生產?？ò退愅ㄟ^多氨基多羧酸修飾后，化學性質穩定，具有較好的生物利用度和抗腫瘤效果，可用于惡性腫瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、宮頸癌的治療。

技術領域

本發明屬于有機合成和藥物領域，具體涉及用于治療惡性腫瘤的多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物、含多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物的藥物制劑、制備方法及用途，特別是涉及通過卡巴他賽與多氨基多羧酸單酸酐或多氨基多羧酸雙酸酐反應來制備多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物，以及此多氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

癌癥泛指所有的惡性腫瘤，是一類嚴重威脅人類健康的多發病和常見病。近40年以來，癌癥的發病率和死亡率一直呈上升趨勢。據世界衛生組織報告，在2016年，全球約有1410萬新發癌癥病例，約有820萬患者死于癌癥。在男性癌癥人群中，肺癌、前列腺癌、肝癌是癌癥死亡的主要原因，而女性患者中，乳腺癌、宮頸癌、胃癌、肝癌為發病率和死亡率較高的惡性腫瘤^[1]。

卡巴他賽是法國Sanofi-aventis公司研發的前列腺癌的二線藥物，是一種化學半合成紫杉烷類小分子化合物。2010年6月，美國FDA批準卡巴他賽注射劑臨床用于聯合潑尼松對采用過含多西他賽治療方案進行治療的轉移性激素不應性前列腺癌患者。卡巴他賽是一種微管抑制劑，能和微管蛋白相結合，對微管雙聚體裝配為微管具有重要作用，而且可以避免去多聚化有效控制微管分解，確保微管更具有穩定性，在G2和M期對細胞形成阻滯作用，防止癌細胞產生有絲分裂及大量增殖^[2]。研究結果表明，卡巴他賽對多西他賽敏感腫瘤誘惑性，對包括多西他賽化療不敏感腫瘤模型也存在抗腫瘤效果。

卡巴他賽為白色或類白色粉末，幾乎不溶于水，溶于甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、氯仿、乙醚、二甲基亞砜等有機溶劑。卡巴他賽的水溶性差(8μg/ml)給其靜脈給藥帶來了極大困難，現今唯一商業化生產的卡巴他賽注射劑為從其處方信息可知： JEVTANA藥盒中含有兩組成分(a)JEVTANA注射液，其包含在1.5ml聚山梨醇80中的60 mg卡巴他賽，以及(b)稀釋劑，其包含約5.7ml 13％(w/w)乙醇。注射液中的過量使用的助溶劑聚山梨醇80易引起多種不良反應，如：過敏反應、皮疹、紅斑、低氣壓、支氣管痙攣等^[3]，限制了卡巴他賽的臨床應用。因此提高卡巴他賽的水溶性，可防止不良反應的發生。

針對卡巴他賽水溶性差及助溶劑聚山梨醇80的毒副作用，目前的解決方法主要集中在改變藥物劑型方面。改變劑型的方法主要有兩種，第一種是選用其他的乳化助溶劑，如膽固醇、泊洛沙姆、大豆油、聚乙二醇(分子量200～3000)、蛋黃卵磷脂、甘油等^[4-6]，替換聚山梨醇80，提高藥物水溶性降低乳化劑毒性；另一種方式是將卡巴他賽包封或鍵合在牛血清白蛋白、人血清白蛋白、聚多糖、聚乳酸等生物材料上^[7-10]，提高其水溶性。但這一系列制劑改良方式存在諸多問題，如制備工藝復雜、重現性差、難以實現規?；a等。因此開發易于工業化生產、且具有高效抗腫瘤效果的水溶性卡巴他賽化合物，具有重要的學術價值和社會意義。

本實驗室長期致力于水溶性紫杉醇的研究，前期開發了氨基多羧酸修飾紫杉醇類化合物及氨基多羧酸修飾多烯紫杉醇類化合物，提高了紫杉醇及多烯紫杉醇的水溶性，同時其抗腫瘤活性也優于前體化合物紫杉醇及多烯紫杉醇，并申請了相關專利。因此，從氨基多羧酸修飾卡巴他賽化合物開發高效、低毒、水溶性好的卡巴他賽類化合物，可以極大豐富治療惡性腫瘤的藥物和途徑。

參考文獻