[發(fā)明專利]順鉑納米藥物制劑、制備方法和應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810790048.5
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN108836937B
• 公開（公告）日: 2021-06-18
• 發(fā)明（設計）人: 王杭祥
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K9/107;A61K47/10;A61K31/282;A61P35/00;C07F15/00
• 代理公司: 杭州之江專利事務所(普通合伙) 33216
• 代理人: 黃燕

本發(fā)明公開了一種四價鉑藥物制劑及其制備方法和應用，包括藥物前體和兩親性高分子材料，其藥物前體的結構式如式(I)。通過動態(tài)光散射以及透射電子顯微鏡表明本發(fā)明中的納米粒分布均勻，約40～60nm；體外細胞毒性實驗中表明包裹鉑前藥的納米顆粒能夠顯著抑制腫瘤細胞(MDA?MB?468和HT?29)的增值；體內實驗表明，相比順鉑注射液，在降低了系統毒性的基礎上，具有抑制皮下瘤MDA?MB?468的效果，具備良好的市場前景與臨床應用價值。

技術領域

本發(fā)明屬于藥物化學及制劑領域，具體涉及一系列順鉑納米藥物制劑及其制備方法和應用。

背景技術

順-二氨二氯鉑(cis-damminedichloroplatinum(II),cis-Pt(II)(NH₃)₂Cl₂，

CDDP)是以二價鉑為中心，分別與兩個氨基分子以及兩個氯原子配位的一種重金屬化合物。在1978年被美國食品藥品監(jiān)督管理局獲批用于臨床(Bristol-MyersSquibb)。其結構式如下：

CDDP作為一種臨床化療藥，廣泛地應用于骨肉瘤、軟組織腫瘤如睪丸癌、卵巢癌、頭頸部鱗癌以及肺癌等的治療(Ana-Maria Florea and DietricaBüsselbery,Cisplatinas an Anti-Tumor Drug:Cellular Mechanisms of Activity,Drug Resistance andInduce Side Effects,Cancer,2011,3,1315-1317)。CDDP在臨床腫瘤治療中，其抑制腫瘤細胞作用機制，主要是通過和DNA上嘌呤和嘧啶上堿基結合，干擾DNA的轉錄和復制，同時誘導線粒體凋亡通路，激活如鈣信號通路、死亡受體信號通路，從而引起腫瘤細胞的凋亡而抑制生長(L Galluzzi,L Senovilla,et al,Molecular mechanisms of cisplatinresistance,Oncogene,2012,31,1869-1883)。

雖然順鉑注射液在臨床上擁有廣泛的應用，但是在其臨床毒性是不可忽視的，包括幾乎都會出現的嚴重惡心嘔吐、約31％病人出現耳鳴或者高音聽力喪失等情況，其中最影響用藥進程的是有高達20％-30％的病患出現急性腎損傷(AKI)，表明存在嚴重的腎毒性作用(Ronald P.Miller,RaghuK.Tadagavadi,et al,Mechanisms of CisplatinNephrotoxicity,Toxins,2010,2,2490-2518)。同時，還存在不同程度的神經毒性、骨髓抑制以及胃腸道反應，以至于在耐受量上受到限制。綜上，為降低CDDP的系統毒性，需要對CDDP分子進行設計改造，以提高該藥物的臨床使用潛力。

發(fā)明內容

為了解決順鉑水溶性差、藥物穩(wěn)定性差、藥物體內最大耐受劑量低等問題，本發(fā)明提供了一種順鉑(CDDP)納米藥物制劑。

本發(fā)明還提供了上述藥物前體的制備方法和上述制劑的制備方法。

本發(fā)明中，我們通過對活化過后CDDP的羥基進行疏水基團修飾，在不影響藥物抗腫瘤活性的前提下，通過對前藥小分子的自組裝形成納米藥物方式或者溶于兩親性表面活性劑或者兩親性高分子聚合物膠束的方式，增加CDDP的水溶性。此外，該技術降低了CDDP的系統毒性，可望擴大CDDP的臨床應用范圍和應用前景。

一種順鉑納米藥物制劑，包括如式(I)所示的順鉑藥物前體以及兩親性高分子材料：

其中R表示疏水性基團。

本發(fā)明中，所述的CDDP藥物前體由疏水性基團與CDDP通過酯鍵連接，利于四價鉑前體藥物在細胞內的還原環(huán)境下被還原成二價順鉑并釋放。