[發明專利]抗人CSF-1R單克隆抗體及用途

有效

• 申請號: 201810788628.0
• 申請日: 2018-07-18
• 公開（公告）號: CN109053886B
• 公開（公告）日: 2020-07-28
• 發明（設計）人: 陳明久;譚巍
• 申請（專利權）人: 博奧信生物技術(南京)有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;A61K39/395;A61P35/00;A61P19/02;A61P29/00;A61P9/10;A61P19/00
• 代理公司: 南京縱橫知識產權代理有限公司 32224
• 代理人: 董建林

本發明涉及一種抗人CSF?1R單克隆抗體及用途，同時提供了該抗體的編碼核酸分子、表達載體、宿主細胞、以及用于表達該抗體的方法。還提供了包括本發明抗體的抗體免疫偶聯綴合物、雙特異性分子、嵌和抗原受體、藥物組合物及用途。相對于現有技術，本發明具有以下優點：本發明的能特異識別人CSF?1R的單克隆抗體，該抗體與人CSF?1R結合的親和力強于現有抗人CSF?1R單克隆抗體，其序列新穎。

技術領域

本發明涉及了一種高親和力且具有功能性的抗人CSF1R的單克隆抗體或抗體片段。本發明同時提供了該抗體的編碼核酸分子、表達載體、宿主細胞、以及用于表達該抗體的方法。還提供了包括本發明抗體的抗體免疫偶聯綴合物、雙特異性分子、嵌和抗原受體、藥物組合物以及診斷和治療方法。

背景技術

集落刺激因子1受體(CSF-1R)，屬于III型的受體酪氨酸激酶家族，由原癌基因c-fms編碼，蛋白結構包含胞內的激酶結構域和胞外由5個免疫球蛋白類似結構組成的配體結合區。CS1R表達在單核吞噬細胞表面，對單核吞噬細胞的存活、增殖、分化起關鍵作用(Felix,et al.,(2015)Structure 23,1621-1631)。并且CSF1R也高表達在許多種腫瘤細胞表面。例如，CSF1R表達與腫瘤組織大小和低存活密切相關(KLUGER,et al.(2004)Clinicalcancer research.vol.10,no.1,p.173-7；SCHOLL,et al.(1994)Journal of theNational Cancer Institute.vol.86,no.2,p.120-6.)。在卵巢癌和子宮內膜癌，northern雜交分析顯示絕大多數腫瘤組織共表達CSF1和CSF1R，而正常的子宮內膜組織CSF1R表達很弱(et al.(1991)Cancer,vol.67,no.4,p.990-6)。CSF1R也表達于腫瘤浸潤性巨噬細胞表面(CHAMBERS,et al.(1997).Clinical Cancer Research.vol.3,no.6,p.999-1007)。

CSF1R的胞外區結合CSF-1后，引發CSF1R受體二聚化和其胞內的自身磷酸化，從而起始胞內信號傳遞。異常的受體酪氨酸激酶III信號傳遞導致大量炎癥疾病和癌癥發生提示胞內的RTK III型在先天和獲得性免疫反應中起中心作用。例如，異常的CSF1R信號傳遞通常出現在諸如類風濕關節炎、動脈粥樣硬化及腫瘤生長的多種人類疾病病理狀態。(Chitu and Stanley,(2006),Curr.Opin.Immunol.18,39-48；Masteller and Wong,(2014),Drug Discov.Today,19,1212-1216；Pollard(2009),Nat.Rev.Immunol.9,259-270；Stanley and Chitu,(2014),Perspect.Biol.6,a021857；Verstraete and Savvides,(2012),Nat.Rev.Cancer.12,753-766)。

CSF1R信號也被證實在骨重塑中發揮生理作用。基因敲除CSF1或CSF1R的動物通常表現為骨硬化表型。長期以來，CSF1R抑制劑作為一種癌癥、炎癥性疾病或骨質疏松疾病的潛在療法被深入研究。Pexidartinib，一種CSF1R的抑制劑，在治療腱鞘巨細胞瘤的3期臨床試驗中展示出強勁的療效。另外一種CSF1R抑制劑，Cabiralizumab,一種靶向腫瘤相關巨噬細胞的單克隆抗體，正進行轉移性胰腺癌的早期臨床試驗。另一種處于臨床II期的藥物JNJ-40346527，一種口服的CSF1R抑制劑，作用機理為抑制巨噬細胞存活、增殖和分化，但對于疾病修復型抗風濕藥難治性活動性類風濕關節炎(DMARD-refractory activerheumatoid arthritis)治療無效果。

盡管CSF1R抗體已有開發，但對于治療如上疾病的具備更高親和力和其他藥物關鍵性質的CSF1R抑制劑，特別是單克隆抗體還有待深入研究開發。

發明內容