[發(fā)明專利]一種阿戈美拉汀長效注射緩釋微球及制備方法和應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810785207.2
• 申請日: 2018-07-17
• 公開（公告）號: CN108721252A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 唐星;何海冰;張宇;尹恬;茍靖欣;張紅娟;張倩穎
• 申請（專利權(quán)）人: 沈陽藥科大學(xué)
• 主分類號: A61K9/52
• 分類號: A61K9/52;A61K9/50;A61K47/34;A61K31/165;A61P25/24
• 代理公司: 沈陽智龍專利事務(wù)所(普通合伙) 21115
• 代理人: 宋鐵軍

本發(fā)明提供了一種阿戈美拉汀長效注射緩釋微球及制備方法和應(yīng)用。所述的緩釋微球含有阿戈美拉汀和生物可降解聚合物PLGA。本發(fā)明采用乳化溶劑揮發(fā)法制備了阿戈美拉汀緩釋微球，獲得的微球粒徑為20～100μm，載藥量為10%～40%，包封率在80%以上；初步穩(wěn)定性試驗證明本制劑在4℃儲存穩(wěn)定性良好；同時，動物實驗證明，該制劑可以實現(xiàn)體內(nèi)釋放無突釋、血藥濃度平穩(wěn)，并且可以維持血藥濃度在5ng/mL以上30天以上。

技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明涉及藥品及其制備領(lǐng)域，具體涉及一種可生物降解的阿戈美拉汀長效注射緩釋微球及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

抑郁癥是一種常見的精神類疾病，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高自殺率的特點。由于經(jīng)濟社會的迅速發(fā)展，人們生活節(jié)奏的加快以及社會競爭日趨激烈，抑郁癥的患病率逐漸增高。根據(jù)WHO的最新報告，預(yù)計到2020年，抑郁癥將成為導(dǎo)致人類死亡和致殘的第二大疾病。據(jù)統(tǒng)計，全球約有3.5億人目前正遭受著抑郁癥的困擾，其中有10％～15％的患者具有自殺的危險。研究表明抑郁癥的一些臨床癥狀與患者紊亂的生物節(jié)律有關(guān)。許多抑郁癥患者的晝夜節(jié)律減弱，表現(xiàn)為24小時內(nèi)的體溫和褪黑素水平異常。此外，還有研究表明有40％～60％的MDD患者存在睡眠障礙。

阿戈美拉汀(Agomelatine，AGM)是全球首個褪黑素受體激動劑類抗抑郁藥物，于2009年由法國施維雅公司研發(fā)上市，是抗精神病類又一個重磅炸彈級藥物。該藥是褪黑素受體(MT1和MT2)激動劑和5-羥色胺2C(5-HT_2C)受體拮抗劑，主要通過兩者的協(xié)同作用使抑郁癥患者紊亂的生物節(jié)律恢復(fù)同步化，從而實現(xiàn)抗抑郁的效果。阿戈美拉汀起效快，具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律以及調(diào)節(jié)生物鐘的作用，可在不影響白天生物節(jié)律的情況下改善夜間睡眠狀況，該藥較其他抗抑郁藥物不良反應(yīng)更少，安全性更高，沒有撤藥反應(yīng)，為臨床治療MDD提供了新方法。

阿戈美拉汀目前上市的品種只有普通片劑，規(guī)格為25mg/d。臨床療效確切，不良反應(yīng)少，但是阿戈美拉汀片劑仍然具有一些缺陷嚴重地限制了它的臨床應(yīng)用。第一、由于阿戈美拉汀具有嚴重的首過效應(yīng)，阿戈美拉汀口服片劑生物利用度很低，僅為3％-4％。同時，阿戈美拉汀表現(xiàn)為不同區(qū)域人群個體差異較大。第二、在臨床上會導(dǎo)致部分患者可逆性的轉(zhuǎn)氨酶增高，即肝毒性較大，臨床使用時需要進行肝功能監(jiān)測。第三、市售片劑處方中含有乳糖，這使得有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或者葡萄糖半乳糖吸收不良的患者不能使用本品。第四、阿戈美拉汀片劑需要每天服用，但是對于抑郁癥患者而言，能夠按時有規(guī)律地服藥較為困難，因此，在治療過程中，依從性低，經(jīng)常漏服拒服藥物甚至中斷治療，這對患者會產(chǎn)生較大的安全隱患。

為了提高阿戈美拉汀的生物利用度，專利CN106420597A提出了阿戈美拉汀環(huán)糊精水溶液，專利CN102824327A和CN102949376A提出了阿戈美拉汀腸溶片和腸溶膠囊的專利，但是以上專利雖然提出了與原研制劑不同的劑型，但是生物利用度改進程度不足，且在制劑穩(wěn)定性、患者依存性等方面并沒有顯著的改善。

為了減小制劑的肝毒性等不良反應(yīng)，專利US2005013107A1,US20070134331A1提出了阿戈美拉汀口腔分散片和舌下給藥。但是，口腔黏膜給藥會對患者的口腔黏膜產(chǎn)生刺激性，因此依從性不好。專利CN105194514A和CN105213938A提出了含有中藥提取物成分的阿戈美拉汀緩釋膠囊和緩釋片，以上專利雖然對阿戈美拉汀的肝毒性等不良反應(yīng)具有一定程度的緩解，但是在藥物生物利用度，制劑穩(wěn)定性以及患者依存性等方面并沒有顯著的改善。

為了延長藥物的作用時間，實現(xiàn)緩釋的效果，提高患者的依存性，專利CN103830206A提出了阿戈美拉汀透皮制劑的構(gòu)想，但是該制劑患者依存性較差，且在生物利用度改進并不明顯；CN103040750A提出了阿戈美拉汀脂質(zhì)體固體制劑，但是基于脂質(zhì)體技術(shù)本身難以放大等因素，可行性不足。