[發(fā)明專利]治療冠心病冠脈狹窄的藥物組合物、其制備方法及應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201810784356.7
• 申請日: 2018-07-17
• 公開（公告）號: CN108714153A
• 公開（公告）日: 2018-10-30
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 李平;李晨曦;李健
• 申請（專利權(quán)）人: 李健
• 主分類號: A61K33/08
• 分類號: A61K33/08;A61P9/10;A61K31/122;A61K31/714;A61K31/198;A61K31/519
• 代理公司: 北京細軟智谷知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11471
• 代理人: 趙芳

本發(fā)明涉及一種治療冠心病冠脈狹窄的藥物組合物、其制備方法及應(yīng)用，所述治療冠心病冠脈狹窄的藥物組合物采用L?甲基葉酸鹽、輔酶Q10、甲基維生素B12、精氨酸、氧化鎂為原料進行組方并輔以合適的劑量配比，最終制備得到的治療冠心病冠脈狹窄的藥物組合物，各種原料組分協(xié)同作用，從改善血管內(nèi)皮細胞功能、消除心肌細胞炎癥因素、提高心肌活力等多方面共同發(fā)揮作用，有效針對已經(jīng)形成的粥樣硬化進行代謝，溶栓消栓，直接作用于病灶，從而達到逆轉(zhuǎn)冠心病冠脈狹窄的目的。本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)不能獲得影像學改善效果的缺陷，可以很好的達到病灶逆轉(zhuǎn)且預(yù)后良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療冠心病冠脈狹窄的藥物組合物、其制備方法及應(yīng)用。

背景技術(shù)

冠心病是一種由冠狀動脈器質(zhì)性(動脈粥樣硬化或動力性血管痙攣)狹窄或阻塞引起的心肌缺血缺氧(心絞痛)或心肌壞死(心肌梗塞)的心臟病，亦稱缺血性心臟病。冠狀動脈狹窄是血栓沉積堵塞所致，狹窄到一定程度導(dǎo)致心肌缺血就是心肌梗死或者心肌梗塞。

研究表明：冠心病或者心肌梗死、心肌梗塞都是血管性疾病，是內(nèi)皮細胞功能障礙造成的，是由于包括心血管、腦血管的生理結(jié)構(gòu)的曲折彎折部位，在血流動力學影響下，內(nèi)皮細胞功能障礙以病灶表征出來。內(nèi)皮細胞功能障礙是許多疾病，特別是血管性疾病發(fā)生的重要病理根源。冠心病(動脈粥樣硬化)是血管性疾病，是內(nèi)皮細胞功能障礙類疾病。

在生理條件下，內(nèi)皮細胞通過不同的抗凝血和抗血小板機制防止血栓形成。這些細胞參與在血管損傷時觸發(fā)的所有主要止血途徑，并將血塊形成限制在需要止血以恢復(fù)血管完整性的區(qū)域。由于遺傳或獲得性紊亂，促凝劑和抗凝血系統(tǒng)之間的這種復(fù)雜平衡的分解可能導(dǎo)致出血或血栓形成。內(nèi)皮功能障礙不僅發(fā)生在動脈粥樣硬化發(fā)生之前，而且可能易發(fā)生于動脈血栓形成時。上述情況都表現(xiàn)在血管內(nèi)皮細胞內(nèi)源性合成和釋放NO功能作用。研究證實內(nèi)皮衍生的NO減少是由于內(nèi)皮表型改變。基于上述理論建立了NO溶栓消栓與血管血栓形成模型，在這些模型中，抑制內(nèi)皮NO生成會加重冠狀動脈的病變，L-精氨酸治療保留了血管形態(tài)學。

炎癥狀態(tài)下，由于C反應(yīng)蛋白水平升高，促進動脈粥樣硬化發(fā)生從而內(nèi)皮功能發(fā)生障礙。通過降低eNOS mRNA(內(nèi)皮型一氧化氮合酶信使核糖核酸)的穩(wěn)定性，以減少eNOS(內(nèi)皮型一氧化氮合酶)介導(dǎo)的NO生成。而且，動脈粥樣硬化形成的兩大介導(dǎo)物——氧化脂蛋白類和溶血磷脂膽堿會抑制NO和EDHF(內(nèi)皮依賴性超極化因子，重要的具有舒張血管作用的活性物質(zhì))的釋放。氧化的低密度脂蛋白也會降低eNOS的表達或降低其功能，抗氧化劑可逆轉(zhuǎn)此作用。通過損壞細胞質(zhì)膜微囊和激活NFxB(核因子)介導(dǎo)的促炎通路，脂類和氧化劑也能降低NO的生物利用度。目前研究比較一致的是：上述各類生理過程主要會導(dǎo)致一種叫做“同型半胱氨酸”氨基酸代謝產(chǎn)物，同型半胱氨酸的累積形成高同型半胱氨酸繼而形成“高同型半胱氨酸血癥”，因此，認為高同型半胱氨酸是腦卒中、心肌梗死等血管性疾病的獨立危險因素。

基于上述理論，內(nèi)皮細胞功能障礙最主要的就是合成和釋放NO障礙。本發(fā)明人在臨床實踐中進一步認識到：復(fù)雜的酶促反應(yīng)過程，使3種NO合成酶激活，從而發(fā)揮合成NO的作用。非對稱性二甲基精氨酸(ADMS)對3種NO合成酶(NOS：神經(jīng)元一氧化氮合酶，nNOS，NOS-1；可誘導(dǎo)的一氧化氮合酶，iNOS，NOS-2；內(nèi)皮性的一氧化氮合酶，eNOS，NOS-3)的抑制可以被高濃度L精氨酸逆轉(zhuǎn)，催化成NO，在L精氨酸底物或者其他輔助因子的活性缺乏時，NOS可以產(chǎn)生超氧陰離子，NOS解偶聯(lián)。ADMS和NG-單甲基-L精氨酸(LNMMA)通過精氨酸競爭，誘導(dǎo)NOS解偶聯(lián)，導(dǎo)致氧化應(yīng)激。ADMS還可以分解NOS和導(dǎo)致超氧化物的產(chǎn)生(ADMS的生物學特征)。因此，內(nèi)皮細胞功能不僅具有溶栓消栓擴張血管的作用，更重要的是還可以將已經(jīng)形成的血管斑塊、沉積于血管壁的生理垃圾物質(zhì)代謝掉，從而獲得影像學改善或者血管堵塞消除。這在冠狀動脈狹窄放支架的逆轉(zhuǎn)治療過程中表現(xiàn)的尤為突出。