[發明專利]一種喹唑啉酮衍生物的制備方法和應用

在審

• 申請號: 201810769455.8
• 申請日: 2018-07-13
• 公開（公告）號: CN108727286A
• 公開（公告）日: 2018-11-02
• 發明（設計）人: 陳寶泉;王海欣;劉海穎;李彩文;吳鄭;李鑫
• 申請（專利權）人: 天津理工大學
• 主分類號: C07D239/95
• 分類號: C07D239/95;A61K31/517;A61P35/00
• 代理公司: 天津耀達律師事務所 12223
• 代理人: 張耀

本發明公開了一種喹唑啉酮衍生物的制備方法和應用，根據該制備方法得到了一種抗腫瘤作用的藥物，該喹唑啉酮衍生物以乙醇為溶劑，在縛酸劑存在下，通過2?巰基?3?取代苯基喹唑啉酮與巰基異硫脲鹽酸鹽進行反應制備系列喹唑啉酮衍生物。本發明的優點是：通過紅外光譜、核磁共振氫譜及高效質譜等確證了結構，根據檢測對人體宮頸癌細胞、肝癌細胞和肺癌細胞的增殖抑制活性，結果表明：該系列化合物對人體肺癌細胞A549、人體宮頸癌細胞Hela和人體肝癌細胞SMMC?7721均具有較好的抑制效果，具有潛在的應用前景。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，特別是基于喹唑啉酮衍生物的制備方法和應用。

背景技術

喹唑啉酮及其衍生物具有廣泛的生物活性，包括抗癌、抗菌、抗氧化、抗糖尿病、抗炎、抗痙攣等活性，是基本藥效基團，參見：文獻1)Ramineni V,Suresh K,Sridhara J,etal.,Med Chem Res，2016，25，2070；文獻2)Wang X,Yin J,Shi L,et al.,Eur J Med Chem,2014,77,65；文獻3)Mohamed T,Rao PP.,Eur J Med Chem,2017,126,823；文獻4)Wei MK,Chai WM,Wang R,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett,2017,25,1303；文獻5)Nanthakumar R,Muthumani P,Girija K.,Arabian.J.Chem,2014,7,1049；文獻6)Amir M,Ali I,HassanMZ.,Indian.J.Chem,2014,53,597。喹唑啉酮類化合物及其衍生物因其結構的多變性和其高效廣譜的生物活性，引起國內外學者對這類化合物的廣泛興趣并進行了深入研究，已成為藥物合成研究的新熱點。

上述報道對通過結構改造尋求性能更好的喹唑啉酮衍生物抗癌藥物具有重要的指導意義。

發明內容

本發明的目的是為解決抗癌藥物品種較少且缺乏制備技術問題，而提供一種喹唑啉酮衍生物的制備方法，該類化合物具有較好的抗癌活性，是一類良好的潛在抗癌藥物。本發明的技術方案：

一種喹唑啉酮衍生物，其化學結構式如下所示：

R₁為C1-6烷基、C3-8環烷基或C5-14的芳香環基團，其中芳香環基團可被1-3個羥基、硝基、鹵素原子、氰基、C1-6烷氧基或C1-6烷基的基團所取代，也可被C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6烷基羰基中的一個或兩個基團取代的氨基所取代，R₂可以是烷基、氨基、硝基、鹵素原子、甲氧基等多種取代基，所述鹵素原子為氟、氯、溴或碘原子。

一種所述喹唑啉酮衍生物的制備方法，以乙醇為溶劑，在縛酸劑存在下，通過含有巰基的喹唑啉酮類化合物與巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物進行反應制備，步驟如下：

1)將2-巰基-3-取代苯基-喹唑啉酮、巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物和乙醇溶劑混合并攪拌均勻，在15-25℃下滴入縛酸劑水溶液，攪拌反應1-2h，得到反應液；

2)將上述反應液經減壓濃縮、冷卻，析出固體，柱層析即可制得目標物。

所述2-巰基-3-取代苯基喹唑啉酮化合物分別為：2-巰基-3-(4′-氯苯基)喹唑啉酮、2-巰基-3-(4′-甲基苯基)喹唑啉酮、2-巰基-3-(4′-硝基苯基)喹唑啉酮、2-巰基-3-(4′-三氟甲基苯基)喹唑啉酮、2-巰基-3-(4′-甲氧基苯基)喹唑啉酮、2-巰基-3-(3′-氯苯基)喹唑啉酮。

所述巰基異硫脲鹽酸鹽類化合物為正丁巰基異硫脲鹽酸鹽、異丁巰基異硫脲鹽酸鹽、仲丁巰基異硫脲鹽酸鹽。

所述縛酸劑為碳酸氫鈉、無水乙酸鈉、吡啶或哌啶。