[發(fā)明專利]一種造影劑碘克沙醇雜質E的關鍵中間體的合成方法

有效

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• 申請日: 2018-07-12
• 公開（公告）號: CN108752230B
• 公開（公告）日: 2020-11-03
• 發(fā)明（設計）人: 趙旭;懷哲明;劉兆峰;虞選旺;陳昌略;夏蘊川
• 申請（專利權）人: 浙江海洲制藥有限公司
• 主分類號: C07C231/12
• 分類號: C07C231/12;C07C237/46
• 代理公司: 杭州奧創(chuàng)知識產權代理有限公司 33272
• 代理人: 楊嘉芳

本發(fā)明公開了一種造影劑碘克沙醇雜質E的關鍵中間體的合成方法，以5?氨基?N,N?雙(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酰胺為原料，以水為溶劑，加入濃硫酸、碘、碘酸，在一定溫度下進行反應；對反應液降溫調節(jié)pH，降溫析晶，抽濾，烘干，再進一步分離提純后，得到高純度的目標產物5?氨基?N?(2,3?二羥基丙基)?2,4,6?三碘?1,3?苯二甲酰胺。本發(fā)明工藝加入碘酸與碘，來提供一定的氧化性的同時，抑制了脫碘反應。同時加入少量濃硫酸，來提供一個酸性環(huán)境以及部分氧化性。本發(fā)明化合物Ⅲ制備過程中，選擇使用氧化劑在酸性條件下高溫反應的方法相對于通氨來講，更為簡單與方便。

技術領域

本發(fā)明涉及有機化合物制備技術領域，具體涉及一種造影劑碘克沙醇雜質E的關鍵中間體的合成方法。

背景技術

造影劑碘克沙醇(Ⅰ)藥典中對于雜質E(Ⅱ)作出了明確要求，而化合物(Ⅲ)則是引起雜質E(Ⅱ)產生的主要原因。由于化合物(Ⅲ)會隨著反應帶入碘克沙醇(Ⅰ)中，并且由于物質理化性質及極性差距不大，在后續(xù)反應中很難去除。所以對于化合物(Ⅲ)的制備和研究是碘克沙醇(Ⅰ)質量研究中必不可少的。

在US5698739A中，以5-硝基間苯二甲酸單甲酯為原料，經過與氨基甘油酯交換，還原，然后碘化后，加入醋酐酰化之后，通入氨氣得到目標產物，即化合物(Ⅲ)。其路線選擇是以羧酸與氨反應制備酰胺的方式，但由于該反應條件需要較高的無水環(huán)境，否則更多的情況是發(fā)生的NH₃與-COOH進行的酸堿中和反應，而產生其相對應的羧酸銨鹽。

發(fā)明內容

本發(fā)明目的是提供一種造影劑碘克沙醇雜質E的關鍵中間體的合成方法，以解決現(xiàn)有技術的不足。

本發(fā)明采用以下技術方案：

一種造影劑碘克沙醇雜質E的關鍵中間體的合成方法，以5-氨基-N,N-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺為原料，以水為溶劑，加入濃硫酸、碘、碘酸，在一定溫度下進行反應；對反應液降溫調節(jié)pH，繼續(xù)降溫析晶，抽濾，烘干，再進一步分離提純后，得到高純度的目標產物5-氨基-N-(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺。

進一步地，5-氨基-N,N-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與碘酸的摩爾比小于等于1:0.7。

進一步地，5-氨基-N,N-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺與碘的摩爾比小于等于1:0.35。

進一步地，濃硫酸的量維持反應體系pH小于等于1.5。

進一步地，在80-100℃下進行反應。

進一步地，采用LX-16樹脂進一步分離提純后，得到高純度的目標產物。

本發(fā)明的有益效果：

本發(fā)明通過強氧化劑在高溫的條件下，讓-C-N-發(fā)生斷裂，但是由于在氧化劑的情況下，苯環(huán)上的碘也會有部分分解而變成游離碘，或者碘離子，所以針對這一問題，本發(fā)明工藝加入碘酸與碘，來提供一定的氧化性的同時，抑制了脫碘反應。同時加入少量濃硫酸，來提供一個酸性環(huán)境以及部分氧化性。本發(fā)明化合物Ⅲ制備過程中，選擇使用氧化劑在酸性條件下高溫反應的方法相對于通氨來講，更為簡單與方便。

使用水作為反應溶劑，能夠很好的分離目標產物(Ⅲ)與產生的副產物丙二醇和一些其他的衍生產物。

使用LX-18樹脂分離提純目標產物(Ⅲ)，能夠很簡單的得到高純度的目標產物(Ⅲ)。

具體實施方式

下面結合實施例對本發(fā)明做更進一步地解釋。下列實施例僅用于說明本發(fā)明，但并不用來限定本發(fā)明的實施范圍。