[發明專利]FL118氨基酸鹽酸鹽及其制備方法與應用

在審

• 申請號: 201810758019.0
• 申請日: 2018-07-11
• 公開（公告）號: CN108822120A
• 公開（公告）日: 2018-11-16
• 發明（設計）人: 李慶勇;王文超;夏利華;蔡星辰;周蕾蕾;翁琦
• 申請（專利權）人: 浙江工業大學
• 主分類號: C07D491/22
• 分類號: C07D491/22;A61P35/00
• 代理公司: 杭州天正專利事務所有限公司 33201
• 代理人: 黃美娟;朱思蘭

一種式(I)所示的FL118氨基酸鹽酸鹽，由氨基酸配體基團與FL118進行偶聯得到的新衍生物，再經進一步反應形成鹽酸鹽而得，本發明FL118氨基酸鹽酸鹽的制備方法反應條件溫和、經濟高效、收率好且產品質量佳，同時反應三廢污染少，適合工業化生產；本發明FL118氨基酸鹽酸鹽具有更良好的水溶性，更高的活性，穩定性和生物利用度等，有利于確定藥物的給藥方式，減少給藥次數，可制備用于治療哺乳動物受試者體內與拓撲異構酶I相關的疾病的藥物，并且可制備用于針對哺乳動物受試者體內實體腫瘤的藥物；

(一)技術領域

本發明涉及一系列抗腫瘤化合物FL118的氨基酸鹽酸鹽及其制備方法與應用。

(二)背景技術

羅斯威爾·帕克癌癥研究所(RPCI)的科學家在2012年發現FL118(10,11-亞甲二氧基-20(S)-喜樹堿)能抑制幾個與癌細胞生存和繁殖能力密切相關的基因。其分子結構類似于喜樹堿，研究報道了FL118制劑內酯環中羥基基團的構效關系，他們分析了FL118其它幾種由FL118衍生的化合物，FL118不管是在體內還是在體外都可以高效地抑制癌癥生存蛋白，且FL118的存在促使癌癥細胞死亡獨立于腫瘤抑制基因p53，對腫瘤細胞的體內外抑制活性均極好，可能會成為早期和晚期癌、轉移性或非轉移性癌癥的有效控制藥物。

氨基酸是生命活動中最基本的物質，是生命代謝的物質基礎，腫瘤細胞對氨基酸的需求遠大于正常組織。氨基酸具有多個活性官能團，可以用來固定具有生物活性的分子，如蛋白質、糖類、多肽等，其支鏈可以與小肽、藥物或交聯劑等連接，促進細胞的黏附和生長。實驗表明將氨基酸引入抗腫瘤藥物分子中，可以提高其對腫瘤細胞的選擇性，緩解藥物對細胞的毒性等。基于FL118水溶性前藥的設計需求，氨基酸鹽酸鹽作為水溶性配基是體內內源性物質，無毒副作用，已經廣泛應用于其他藥物的水溶性前藥設計，結合抗腫瘤化合物FL118的結構特點和構效關系，用氨基酸對FL118的20位進行結構修飾形成水溶性前藥得到更有利于癌癥患者的高效、低毒的抗腫瘤前藥。

(三)發明內容

在深入研究FL118及其衍生物后，發明人發現用氨基酸配體基團與FL118進行偶聯得到的新衍生物，再經進一步反應形成鹽酸鹽形式，所得到的FL118氨基酸鹽酸鹽具有更良好的水溶性，更高的活性，穩定性和生物利用度等，有利于確定藥物的給藥方式，減少給藥次數，有望開發成新一代抗腫瘤藥物。

本發明的技術方案如下：

一種式(I)所示的FL118氨基酸鹽酸鹽：

式(I)中，R選自如下之一天然氨基酸取代基：甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸或賴氨酸取代基；結構式為(波浪線處表示與FL118的連接位點)：

本發明還提供了所述式(I)所示的FL118氨基酸鹽酸鹽的制備方法，所述制備方法為：

(1)將式(II)所示FL118、BOC(叔丁氧羰基)保護的氨基酸、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)與反應溶劑混合，在15～50℃下攪拌反應，TLC監測至反應結束，反應液經后處理，得到偶聯產物；

(2)將步驟(1)所得偶聯產物溶于甲醇中，通入HCl氣體，TLC監測至反應結束，反應液經后處理，得到式(I)所示的FL118氨基酸鹽酸鹽。

本發明所述步驟(1)中，

所述反應溶劑為氯仿或二氯甲烷，優選氯仿；

所述反應溶劑的體積用量以FL118的物質的量計為1～10mL/mmol，優選3～5mL/mmol；

所述FL118與BOC保護的氨基酸的物質的量之比為1：1～10，優選1：3；